中樞神經系統作用化合物的合成與藥理研究

Abstract

第一部分 氟取代之GBR12909及GBR12935衍生物之合成及單胺轉運體活性研究 一系列具氟取代苯丙基-2-及-3-醇之1-[2-bis(4-fluorophenyl)methoxy]ethyl-4-(3-phenyl- propyl)piperazine (GBR12909) 及1-[2-(diphenylmethoxy)ethyl]-4-(3- phenylpropyl)piperazine (GBR12035) 衍生物I-19~I-30被設計及合成，並評估這類衍生物對多巴胺、血清素及正腎上腺素轉運體之結合親和力。所有的衍生物對多巴胺轉運體都顯示高度結合能力。其中對位為氟取代苯丙基-3-醇(S)-I-26之S-與R-鏡相異構物具有類似的結合力模式，高度的選擇性 (SERT/DAT = 192-311) 及適當的脂溶性 (logP = 3.41)。因此，消旋之化合物I-26具潛力可發展為多巴胺轉運體正子斷層掃描之示蹤劑。 第二部份 Tetrabenazine衍生物之不對稱合成研究 目前仍未有適合量產tetrabenazine (TBZ) 相關衍生物之單一鏡像異構物的方法。本論文嘗試利用Mannich環化反應、SAMP/RAMP hydrazone手性助劑輔助烷化反應及不對稱氫轉移反應合成具光學活性之TBZ。結果發現：(1) 利用C1為5-methyl-2-oxohexyl取代的tetrahydroisoquinoline (II-5) 於Mannich反應條件下易發生retro-Mannich反應；(2) 利用具TBZ核心骨架的化合物 (+/-)-II-13進行SAMP/RAMP hydrazone輔助的烷化反應，則可得到三步總產率為9%的trans-(+)-TBZ，ee值為83%；(3) 嘗試利用化合物II-38及II-51進行Bischler-Napieralski反應得到之imine中間體進行不對稱氫轉移反應，但於環化反應中僅得到化合物II-46、II-48及II-52。 第三部分 新穎蒽醌類衍生物之合成及細胞毒殺活性研究 一系列新穎蒽醌化合物III-1~III-5被合成並進行細胞毒殺活性評估。結果顯示化合物III-1、中間體III-10~III-14、III-19~III-20及III-30 (GI50 = 2.87-7.85 microM) 對人類前列腺PC-3癌細胞株具有較ametantrone (GI50 = 8.52 microM)更好的抑制活性。 第四部分 經不尋常重排反應合成8a-Phenyl-Isoquinolines之研究 溴化物IV-1及碘化物IV-2在鈀催化的海克環化反應條件下，可發生不尋常的Claisen重排反應，得到8a-(2-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydroisoquinoline化合物IV-4。為探討反應溶劑、反應溫度、試劑當量數、起始物之甲氧基、鹵素取代基及氮上取代基及加熱方式等因素對於此重排反應的影響，以高效能液相層析儀偵測反應並進行反應條件的最佳化。溴化物IV-1於乙腈或二甲基甲醯胺中，加熱到130 oC，反應18或12小時後，可分別得到產率為44%及69%的重排產物IV-4。碘化物IV-2則於迴流及90 oC的溫度下，反應19或4小時，分別得到43%及54%的重排產物IV-4。