請用此 Handle URI 來引用此文件：
http://tdr.lib.ntu.edu.tw/jspui/handle/123456789/65092完整後設資料紀錄
| DC 欄位 | 值 | 語言 |
|---|---|---|
| dc.contributor.advisor | 忻凌偉 | |
| dc.contributor.author | Li-Te Chang | en |
| dc.contributor.author | 張莉德 | zh_TW |
| dc.date.accessioned | 2021-06-16T23:24:34Z | - |
| dc.date.available | 2017-09-19 | |
| dc.date.copyright | 2012-09-19 | |
| dc.date.issued | 2012 | |
| dc.date.submitted | 2012-07-31 | |
| dc.identifier.uri | http://tdr.lib.ntu.edu.tw/jspui/handle/123456789/65092 | - |
| dc.description.abstract | 第一部分 氟取代之GBR12909及GBR12935衍生物之合成及單胺轉運體活性研究
一系列具氟取代苯丙基-2-及-3-醇之1-[2-bis(4-fluorophenyl)methoxy]ethyl-4-(3-phenyl- propyl)piperazine (GBR12909) 及1-[2-(diphenylmethoxy)ethyl]-4-(3- phenylpropyl)piperazine (GBR12035) 衍生物I-19~I-30被設計及合成，並評估這類衍生物對多巴胺、血清素及正腎上腺素轉運體之結合親和力。所有的衍生物對多巴胺轉運體都顯示高度結合能力。其中對位為氟取代苯丙基-3-醇(S)-I-26之S-與R-鏡相異構物具有類似的結合力模式，高度的選擇性 (SERT/DAT = 192-311) 及適當的脂溶性 (logP = 3.41)。因此，消旋之化合物I-26具潛力可發展為多巴胺轉運體正子斷層掃描之示蹤劑。 第二部份 Tetrabenazine衍生物之不對稱合成研究 目前仍未有適合量產tetrabenazine (TBZ) 相關衍生物之單一鏡像異構物的方法。本論文嘗試利用Mannich環化反應、SAMP/RAMP hydrazone手性助劑輔助烷化反應及不對稱氫轉移反應合成具光學活性之TBZ。結果發現：(1) 利用C1為5-methyl-2-oxohexyl取代的tetrahydroisoquinoline (II-5) 於Mannich反應條件下易發生retro-Mannich反應；(2) 利用具TBZ核心骨架的化合物 (+/-)-II-13進行SAMP/RAMP hydrazone輔助的烷化反應，則可得到三步總產率為9%的trans-(+)-TBZ，ee值為83%；(3) 嘗試利用化合物II-38及II-51進行Bischler-Napieralski反應得到之imine中間體進行不對稱氫轉移反應，但於環化反應中僅得到化合物II-46、II-48及II-52。 第三部分 新穎蒽醌類衍生物之合成及細胞毒殺活性研究 一系列新穎蒽醌化合物III-1~III-5被合成並進行細胞毒殺活性評估。結果顯示化合物III-1、中間體III-10~III-14、III-19~III-20及III-30 (GI50 = 2.87-7.85 microM) 對人類前列腺PC-3癌細胞株具有較ametantrone (GI50 = 8.52 microM)更好的抑制活性。 第四部分 經不尋常重排反應合成8a-Phenyl-Isoquinolines之研究 溴化物IV-1及碘化物IV-2在鈀催化的海克環化反應條件下，可發生不尋常的Claisen重排反應，得到8a-(2-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydroisoquinoline化合物IV-4。為探討反應溶劑、反應溫度、試劑當量數、起始物之甲氧基、鹵素取代基及氮上取代基及加熱方式等因素對於此重排反應的影響，以高效能液相層析儀偵測反應並進行反應條件的最佳化。溴化物IV-1於乙腈或二甲基甲醯胺中，加熱到130 oC，反應18或12小時後，可分別得到產率為44%及69%的重排產物IV-4。碘化物IV-2則於迴流及90 oC的溫度下，反應19或4小時，分別得到43%及54%的重排產物IV-4。 | zh_TW |
| dc.description.provenance | Made available in DSpace on 2021-06-16T23:24:34Z (GMT). No. of bitstreams: 1 ntu-101-D93423001-1.pdf: 17101487 bytes, checksum: 039e20f539ae13034969d27437af30c1 (MD5) Previous issue date: 2012 | en |
| dc.description.tableofcontents | 目錄 I
路徑目錄 VI 圖目錄 IX 表目錄 XII 中文摘要 XV 英文摘要 XVII 英文縮寫表 XIX 論文簡介 1 第一部分 氟取代之GBR12909及GBR12935衍生物之合成及單胺轉運 體活性研究 2 1. 背景與研究動機 3 1.1 多巴胺轉運體於古柯鹼成癮及帕金森氏症成因的角色 3 1.2 先前GBR12909與GBR12935衍生物作為多巴胺轉運體抑制劑的結構與活性關係研究 4 1.3 簡介氟原子於具生物活性分子的角色及正子/單光子電腦斷層掃描之示蹤劑於多巴胺轉運體的研究 7 1.4 具光學活性的2-及3-苯丙醇結構於生物活性分子之角色 9 1.5 研究動機與目的 10 2. 結果與討論 12 2.1 Design and Synthesis of 2- and 3-Substituted-3-phenylpropyl Analogs of 1-[2-[Bis(4-Fluorophenyl)-methoxy]ethyl]-4-(3-phenylpropyl)piperazine and 1-[2-(Diphenylmethoxy)- ethyl]-4-(3-phenylpropyl)piperazine: Role of Amino, Fluoro, Hydroxyl, Methoxyl, Methyl, Methylene, and Oxo Substituents on Affinity for the Dopamine and Serotonin Transporters. Journal of Medicinal Chemistry 2008, 51, 9, 2795-2806. 12 2.2 1-[2-[Bis(4-fluorophenyl)methoxy]ethyl]-piperazine及1-[2-(Diphenyl-methoxy)- ethyl]-piperazine的氟取代2-及3-氫氧基-3-苯丙基衍生物 (I-19~I-30) 之不對稱合成 26 2.3 化合物I-19~I-30之單胺轉運體活性研究 33 2.4 化合物I-19~I-30之脂溶性研究 36 2.5 正子/單光子電腦斷層掃描示蹤劑前驅物之合成研究 36 3. 結論 42 參考文獻 43 第二部分 Tetrabenazine衍生物之不對稱合成研究 51 1. 背景與研究動機 52 1.1 Tetrabenazine (TBZ) 簡介 52 1.2 放射性同位素標誌之TBZ衍生物與囊泡單胺轉運體第二型之正子斷層掃描研究 53 1.3 製備TBZ鏡像異構物之方法 56 1.3.1 典型的光學分割 57 1.3.2 不對稱合成 59 1.4 研究動機與目的 61 2. 結果與討論 63 2.1嘗試Mannich環化反應合成具光學活性之TBZ 63 2.2嘗試hydrazone類手性助劑輔助之烷化反應合成具光學活性之TBZ 68 2.3 嘗試合成可經由不對稱氫轉移反應之prochiral烯胺 (iminium鹽) 前驅物合成 具光學活性之TBZ 82 3. 結論 100 參考文獻 101 第三部分 新穎蒽醌類衍生物之合成及細胞毒殺活性研究 108 1. 背景與研究動機 109 1.1簡介Mitoxantrone (MX) 及Ametantrone (AT) 109 1.2過去本實驗室對1,4-bis(2-amino-ethylamino)anthraquinone-amino acid conjugates (BACs) 的相關研究結果 110 1.3 研究動機與目的 111 3 結果與討論 113 2.1甲硫胺酸相關之蒽醌類衍生物之合成 113 2.2 甲硫胺酸相關之蒽醌類衍生物之細胞毒殺活性研究 119 3. 結論 121 參考文獻 122 第四部份 經不尋常重排反應合成8a-phenyl-isoquinolines之研究 126 1. 背景與研究目的 127 1.1 背景 127 1.2 研究目的 129 2. 結果與討論 130 3. 結論 140 參考文獻 141 未來展望 146 參考文獻 147 實驗部分 148 1. 有機合成部分 148 1.1 試劑及溶劑來源 148 1.2 一般儀器及方法 152 1.2.1 一般儀器 152 1.2.2 Enantiomeric purity determination method 154 1.2.3 Lipophilicity determination method 154 1.2.4 Rearrangement reaction progress monitoring method 155 1.3 合成步驟及分析數據 156 2. 藥理部分 227 2.1 Monoamine transporters binding assays 227 2.2 Sulforhodamine B (SRB) assays 227 附圖 229 圖譜目錄 229 圖譜 236 | |
| dc.language.iso | zh-TW | |
| dc.subject | 重排反應 | zh_TW |
| dc.subject | 醌 | zh_TW |
| dc.subject | 蒽 | zh_TW |
| dc.subject | 不對稱合成 | zh_TW |
| dc.subject | 單胺轉運體 | zh_TW |
| dc.subject | Rearrangement | en |
| dc.subject | Anthraquinone | en |
| dc.subject | Tetrabenazine | en |
| dc.subject | Monoamine transporter | en |
| dc.title | 中樞神經系統作用化合物的合成與藥理研究 | zh_TW |
| dc.title | Synthetic and Pharmacological Studies of
Central Nervous System-Acting Agents | en |
| dc.type | Thesis | |
| dc.date.schoolyear | 100-2 | |
| dc.description.degree | 博士 | |
| dc.contributor.oralexamcommittee | 王光昭,符文美,李安榮,薛晴彥,邱勝賢 | |
| dc.subject.keyword | 單胺轉運體,不對稱合成,蒽,醌,重排反應, | zh_TW |
| dc.subject.keyword | Monoamine transporter,Tetrabenazine,Anthraquinone,Rearrangement, | en |
| dc.relation.page | 370 | |
| dc.rights.note | 有償授權 | |
| dc.date.accepted | 2012-08-01 | |
| dc.contributor.author-college | 醫學院 | zh_TW |
| dc.contributor.author-dept | 藥學研究所 | zh_TW |
| 顯示於系所單位： | 藥學系 | |
文件中的檔案：
| 檔案 | 大小 | 格式 | |
|---|---|---|---|
| ntu-101-1.pdf 未授權公開取用 | 16.7 MB | Adobe PDF |
系統中的文件，除了特別指名其著作權條款之外，均受到著作權保護，並且保留所有的權利。