探討5-Demethylnobiletin抑制TPA誘導小鼠皮膚發炎及DMBA/TPA皮膚致癌之功效

Abstract

"由於生活型態與環境的變化，全球範圍內的罹癌率逐年攀升，因此癌症的化學預防成為了一個重要的研究主題，腫瘤的生成包含許多步驟，主要區分為三個階段，依序為起始期(Initiation stage)、促進期(Promotion stage)及發展期(Progression stage)。發炎反應在腫瘤促進期間扮演重要角色，因此抗發炎被視為癌症化學預防的關鍵手段。柑橘類果皮中富含的多甲氧基類黃酮(polymethoxyflavones; PMFs)已被眾多研究證實具備抗氧化、抗發炎與抗癌等功效；近年來，川陳皮素(nobiletin; NOB)水解後形成5-去甲基川陳皮素(5-demethylnobiletin; DMNB)具有不同的生物活性而備受關注，然其抗癌活性與相關分子機制尚未被徹底探討。因此在本實驗的第一步將透過12-O-tetradecanoyl-phorbol-13-acetate(TPA)誘導發炎模式，比較NOB與DMNB並探討抑制發炎與抗腫瘤之效果與其相關分子機制。實驗結果顯示，在TPA誘導發炎模式下，DMNB比NOB更能有效降低皮膚促發炎和增生相關蛋白matrix metalloprotein-9 (MMP-9)、cyclooxygenase-2ar (COX-2)及ornithine decarboxylase(ODC)的表現，並減少皮膚增厚的情形。在皮膚二階段致癌模式實驗中，於小鼠背部局部塗抹DMNB可顯著降低7,12-dimethylbenz[a]anthracene (DMBA)/TPA誘導皮膚腫瘤發生率與腫瘤數目，另外分子機制研究方面發現，DMNB皆比NOB顯著抑制由TPA引發的phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)磷酸化、轉錄因子signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3)以及細胞促增生蛋白Cyclin B1、Cyclin E1的表現。除此之外，皮膚促發炎蛋白COX-2與TPA誘導發炎模式時比較下，DMNB更能長時間維持抑制COX-2表現量；綜上所述，本研究的實驗結果證明，DMNB比NOB更具備抑制發炎反應及腫瘤的功效，具備作為天然癌症化學預防試劑的潛力。"