探討ASXL1突變在惡性血液腫瘤所扮演的角色

Abstract

Additional sex combs-like 1（ASXL1）基因突變常發生在骨髓性惡性血液腫瘤患者。近期小鼠模式研究發現，針對血液系統剔除Asxl1或過量表現突變型ASXL1皆可在小鼠身上造成類似骨髓化生不良症候群之疾病。然而符合「生理劑量」之突變型ASXL1對實際生理之影響目前仍不清楚。為了探討此一問題，我們依最常在病人身上見到的ASXL1突變型式產製一帶有Asxl1突變的基因剔入鼠，並探討其對小鼠造血系統的病理生理作用機轉之影響。 經由鵝卵石區域形成細胞分析及聚落形成細胞分析我們發現帶突變型Asxl1之異型合子骨髓細胞具有較高的體外增殖能力。另一方面，在骨髓移植試驗中帶突變型Asxl1之異型合子小鼠的捐贈細胞在骨髓中所佔之比例在受贈者小鼠體內下降得比較快，顯示其長期體內再生能力受到損害。終其一生，帶有Asxl1突變之小鼠沒有明顯傾向會發生任何形式的血液病，這說明單獨只有Asx1突變不足引發白血病或其它惡性血液疾病。然而在帶有此突變之骨髓細胞中過量表現MN1可增加異體骨髓中增殖的能力，這揭示了Asxl1突變在疾病進程中可能扮演輔助的角色。經由分析ASXL1突變型及野生型人類白血病細胞以及帶有或不帶有MN1過量表現之Asxl1突變型及野生型小鼠造血幹細胞及造血前驅細胞之基因表現圖譜，我們發現Asxl1突變與缺氧、多潛能前驅細胞、造血幹細胞、KRAS及MEK基因組有關聯，ChIP-Seq分析並揭示了骨髓前趨細胞中受Asxl1突變調控之3甲基化組蛋白3離胺酸27(H3K27me3)圖譜。 在本研究中我們提出了第一個Asxl1突變基因剔入鼠模式，儘管此突變不足以導致惡性血液疾病，但是我們的研究結果顯示突變Asxl1降低了帶MN1過量表現骨髓細胞之移植門檻，並且在正常生理及血液疾病狀況下展現出特有的生物功能。