新穎型Charcot-Marie-Tooth氏症之致病基因 Inscuteable突變之作用機轉及潛在治療方向

Abstract

Charcot-Marie-Tooth(CMT)氏病為遺傳性周邊神經病變最常見的疾病之一，造成患者在青壯年時期遠端肢體出現感覺、運動覺或本體感覺的喪失。目前約有90種以上的CMT致病基因已被發掘，但仍有近三成的患者其基因仍屬未知，導致在疾病治療上出現困難。臨床研究的團隊利用全外顯子定序技術對於台灣CMT的家族進行檢測，發現一個新穎型的致病點突變-Inscuteable(Insc)c.209T>G(p.INSC M70R)。Insc是在演化上高度保守性的基因，而先前文獻對於其功能認知大多在發育學上藉由調控微管，使神經母細胞進行不對等分裂;而對於此基因在成體是否參與維持神經穩定性之能力仍屬未知。為了能探討該突變對於成體神經系統之影響，我同時利用果蠅與人類細胞作為疾病模式，發現人類的 INSCWT能夠救援果蠅之神經元喪失，代表果蠅成體中的肢體感覺神經與人類呈現功能上的保守。而若於成體時期，對於果蠅之Insc進行抑制，發現其運動及感覺神經都出現明顯退化，代表Insc具有穩定神經系統之功能。人類之INSCM70R無法救援果蠅的神經元喪失，顯示INSCM70R為一種loss-of-function突變。另一方面，用ppk-Gal4在野生型(wild type)的個體單獨過表達INSCM70R也會造成神經出現明顯退化，顯示INSCM70R突變同時 也具有gain-of-toxicity的特性。藉由觀察果蠅Insc 基因的表現，我發現Insc會專一性的表現在本體感覺受體-弦音感受器(一種微管含量極為豐富的組織)之中，顯示Insc可能具有調控感覺輸入以及運動輸出的能力。在分子層次，藉由改變Insc的表現量，我同時在果蠅與細胞模式之下都觀察到自噬體堆積與微管形態異常，而堆積的情況卻能夠因為加入抑制 mTORC1的藥物而瓦解。總結而言，我認為INSCM70R會造成弦音感受器之中微管之穩定性降低，進而使堆積物無法於微管上進行正常的傳輸，導致物質無法獲得有效清除而大量滯留於細胞之中，進而出現神 經退化的狀況，而此現象卻能夠因為施予mTORC1的抑制性藥物而獲得改善，故或許本研究能夠帶給未來CMT氏病進行藥物治療的一個新方向。