infertile crescent (ifc) 於神經中調控細胞內膜運輸與外吐小體分泌

Abstract

Infertile crescent (Ifc) 為演化上具高度保守性的脂質修飾酵素，負責在果蠅神經脂質新合成路徑中將二羥基神經醯胺(dihydroceramide, DHCer)轉變成神經醯胺(ceramide, Cer)。為瞭解ifc在神經的功能，我們於果蠅眼睛建立ifc-KO突變細胞群組(mutant clone)，發現失去ifc會導致成體視神經的漸進式活性依賴退化。 為瞭解其神經退化之機制，我們以ifc-KO全感光細胞突變群組(ifc-KO whole eye clone)進行研究，發現失去ifc會導致果蠅視神經中參與光傳遞路徑的Rhodopsin 1與調控桿狀小體(rhabdomere)形成之Chaoptin堆積，但不影響發育時期Eyes shut蛋白的分佈。由於ifc參與神經脂質新合成路徑，因此我們在群組分析中檢測失去ifc是否影響脂質恆定，發現在ifc-KO感光細胞突變群組分析中有脂質堆積，且脂噬作用提昇。前人研究發現光刺激會活化Rac1導致NADPH oxidase (Nox)產生ROS，而我們觀察到失去ifc後ROS提升，並且透過藥物抑制Nox後，ROS下降，以及保護神經免於光依賴退化。此外，我們亦發現Ifc位於Rab4相關之外吐小體(exosome)，並可於視神經細胞中觀察到錐細胞或色素細胞過表達之Ifc-mCherry蛋白，推測Ifc可離開製造細胞產生細胞非自主機制(cell non-autonomously)之作用，並參與調控exosome分泌作用。 此研究除了瞭解ifc於視神經活性依賴退化中扮演的角色，也探討細胞外吐作用的調控，除對ifc之功能更加瞭解外，或許也能作為神經細胞與其他細胞溝通的基礎。