CX1對於增進五胺基酮戊酸光動力治療之機制探討

Abstract

五胺基酮戊酸光動力療法(ALA-mediated Photodynamic Therapy, ALA-PDT)，主要是利用外源投予5-aminolevulinic acid (ALA) 的方式，藉由細胞中血紅素生成路徑代謝成內生性的光感物質PpIX。由於其具有腫瘤選擇性的優點，本實驗室希望將ALA-PDT 發展成治療第一型神經纖維瘤(Neurofibromatosis type I, NF1)的療法。實驗室先前研究結果顯示利用ALA-PDT 搭配其他藥物處理NF1細胞株，對於細胞毒殺的效果產生協同效應，其中主要原因是在在這些藥物存在下細胞內由ALA 所代謝產生的光感物質PpIX 之累積增加，進而達到增強光動力治療的效果。CX1 造成PpIX 之累積量提升，可能的影響機制包括以下幾點: (1)增加細胞對於ALA 的吸收；(2)參與在原血紅素生成路徑中；(3)抑制PpIX或其前軀物排出細胞外。有研究指出PpIX 或其前軀物會透過ABCG2轉運幫浦排出至細胞外，而ABCG2 近年來被證實與腫瘤的多重抗藥性(multidrug resistance,MDR)有關，因此在本篇研究中我們首要探討的是這些藥物是否藉由影響ABCG2 而提升PpIX 之累積，藉由了解這些藥物是否為ABCG2 之調節者，未來或許能夠將這些藥物發展為治療抗藥性癌細胞的合併用藥。

ALA-mediated Photodynamic Therapy (ALA-PDT) is performed by exogenous administration of 5-aminolevulinic acid (ALA). Due to its tumor selective advantage, we intend to develop ALA-PDT for the treatment of Neurofibromatosis type I (NFI). Previously, we found that certain chemical compound can synergistically enhance ALA-PDT by elevating the level of PpIX in S462 cell. The mechanisms involved in enhancing PpIX accumulation might be: (1) enhances ALA uptake; (2) alters heme biosynthesis pathway; (3) inhibits PpIX or its precursor efflux from cell. It has been shown that PpIX and/or its precursors are the substrate of ABCG2. Given the role of ABCG2 that confers tumor multidrug resistance (MDR), the prime purpose of this study is to verify whether these compound is a modulator of ABCG2.