探討生物標記物 Galectin-3 於胰臟癌誘發新生糖尿病之調控機轉

Abstract

胰臟癌 (PC) 高居目前全球癌症死亡統計中第七位、而其五年存活率則位居末位。由於胰臟癌本身缺乏顯著病徵，故導致難以診斷，超過八成以上的患者在確診時皆已進展到手術無法切除的晚期階段。根據研究指出，超過四成以上的患者在確診前，會因胰臟癌所釋放出的致糖尿病因子產生新生糖尿病的症狀，而若能將胰臟癌所導致的新生糖尿病 (PCDM) 與第二型糖尿病進行區分，便有利於作為胰臟癌的早期診斷。而本實驗室透過質譜分析、生物資訊學分析、及細胞功能測試，發現 galectin-3 可作為 PCDM 有力的生物標記物。 為了進一步了解 galectin-3 在 PCDM 所調控的機轉，我們首先利用自行純化的重組蛋白 galectin-3 針對肌肉細胞進行實驗，發現 galectin-3 藉由增加 IRS-1 的抑制性絲氨酸磷酸化和降低 Akt 的活性來抑制胰島素訊息傳導路徑。從免疫共沉澱實驗也可見 galectin-3 與肌肉細胞的 TLR4 受體具有交互作用，由此可知，galectin-3 透過與 TLR4 結合進而活化 IKK-β/NF-κB 路徑，並且活化 IRS-1 Ser307 、降低 AKT 的磷酸化，因而導致肌肉細胞的胰島素訊息傳導路徑受阻、進一步發生胰島素阻抗。 另一方面探討 galectin-3 對於胰島 β 細胞功能障礙的調控。實驗結果顯示，galectin-3可使胰島 β 細胞存活率下降。深入探討其機制發現，galectin-3 會透過提升 IKK 與 ERK 的磷酸化，進而使促進細胞凋亡的相關分子，如：Bax/Bcl-2 比值與 cleaved caspase 3 表現量有所上升；而在 TLR4 或 IKK 抑制劑的處理之下，促進細胞凋亡的訊號則有所下降。除此之外，透過組織染色方式，我們也觀察到相較於 PC 患者，PCDM 患者的胰島中 cleaved caspase 3 表現量上升、胰島素分泌量下降，顯示 galectin-3 可藉由活化 TLR4/IKK 路徑，進一步誘使 ERK 引發胰島 β 細胞凋亡。 根據上述之結果，本篇論文釐清 galectin-3 作為 PCDM 的生物標記物在誘發糖尿病的機制上所扮演的角色，在肌肉細胞上，其可透過活化 TLR4/IKK 進而抑制胰島素訊息傳遞路徑來造成胰島素抗性；而在胰島 β 細胞上，則可透過活化 TLR4/IKK/ERK 路徑來誘導細胞凋亡，且在臨床上也顯示相同現象。