運用多階段疾病進展模式評估新冠肺炎抗病毒藥物治療之臨床效益

Abstract

"研究背景 截至2021年9月底，歷時超過一年的COVID-19全球大流行已造成239,878,884例確診案例以及4,888,000（2.0%）例死亡個案，而罹病者中尚有17,769,474（7.6%）位COVID-19患者尚未康復需醫療介入與治療。雖然在2021年初醫療科學領域已開發出有效的新冠肺炎疫苗，可達到抑制疫情傳播以及降低罹病者件展成為重症個案之風險，在新冠病毒的高傳播力下，全球醫療體系在面對為數眾多的罹病個案，對於具有臨床效益的療法仍有迫切需求。COVID-19的致病機轉以及造成的人體病理反應在臨床醫療與生物科學的攜手努力下已有相當程度的了解，在此一基礎上也有需多針對不同疾病嚴重程度的治療藥物在經過臨床試驗取得臨床效益實證後投入全球COVID-19病患治療中。在COVID-19 複雜的病程進展變化下，如何運用不同的藥物發展有效的病患治療策略仍有待實證評估。有鑒於此，本研究主旨為 (1) 建構COVID-19多階段疾病進展模型，並利用臨床隨機分派試驗的結果，量化此由低風險、中風險、高風險，乃至於死亡以及康復兩主要終點之疾病進展與動態變化過程； (2) 根據 (1) 的 COVID-19 疾病進展動態變化評估各臨床治療對於COVID-19病患在康復出院與死亡兩主要結果的臨床療效； (3) 根據 COVID-19不同的疾病風險分類，發展以疾病風險為導向的治療策略，並以前述之實證方法評估其臨床效益。 材料與方法 本研究依據世界衛生組織提出的COVID-19病患於住院時的氧氣治療需求，將病患分類為低風險、中風險，以及高風險三種疾病狀態以及進展至康復出院以及死亡兩終點，建立COVID-19多階段疾病進展模型。在此多階段疾病進展之基礎上，本研究運用已發表的三篇臨床隨機對照試驗的研究實證資料(分別為Adaptive COVID-19 Treatment Trial-1 (ACTT-1)、ACTT-2，以及Randomised Evaluation of COVID-19 Therapy (RECOVERY))量化COVID-19在不同疾病風險狀態間轉移之力量與速率。對於此轉移速率矩陣之估計則採用貝氏馬可夫鏈蒙特卡羅(Markov Chain Monte Carlo (MCMC) Simulation)方法結合前述三個臨床隨機分派研究之實證資料所建立概似函數以無訊息的事前分佈進行參數估計。運用此疾病自然轉移速率矩陣對前述研究中不同藥物介入比較治療組與標準療法組的疾病狀態轉移機率，評估該療法的臨床治療效益。 結果 本研究納入包含瑞德西韋治療 (ACTT-1)、瑞德西韋併用愛滅炎治療 (ACTT-2) 與類固醇治療 (RECOVERY) 三個臨床隨機分派研究之實證資料進行COVID-19多階段疾病進展模型建後以及治療臨床療性評估。在此三個臨床隨機分派研究之實證資料支持下， COVID-19在低風險、中風險，以及高風險疾病狀態的每日惡化速率分別為0.18（95% CI：0.17-0.20，低風險至中風險）、0.06（95% CI：0.04 -0.07，中風險至高風險) 和 0.054（95% CI：0.051-0.057，高風險至死亡）。各風險狀態對應的每日好轉速率分別為 0.1（95% CI：0.09-0.11，低風險至康復）、0.05（95% CI：0.04-0.07，中風險至低風險）和 0.033（95% CI：0.027-0.039，高風險至中風險）。中風險與高風險狀態的 COVID-19 每日康復速率估計分別為 0.092（95% CI：0.086-0.097）與0.001（95% CI：0.0001-0.002）。運用瑞德西韋、愛滅炎與類固醇藥物進行以風險為導向之治療策略下，前述各風險狀態的每日疾病惡化速率分別為0.06（95% CI：0.05-0.07，低風險至中風險）、0.08（95% CI：0.05-0.10，中風險至高風險）和0.01（95% CI：0.01-0.02，高風險至死亡）。而對應每日好轉速率分別為0.14（95% CI：0.13-0.16，低風險至康復）、0.30（95% CI：0.18-0.43，中風險至低風險）和 0.08（95% CI：0.04-0.12，高風險至中風險）。中風險與高風險病患每日病程轉為康復的速率分別為0.002（95% CI：0.001-0.007）與 0.000002（95% CI：0-0.000008）。 以前述COVID-19的多階段疾病狀態進展模型以及量化之轉移速率為基礎，相較於標準治療，運用瑞德西韋、愛滅炎與類固醇藥物進行以風險為導向之治療策略臨床效益評估結果顯示，對於低風險、中風險，與高疾病風險的COVID-19病患可分別降低死亡風險達91%、80% 和 75%；而康復與出院率分別提高了17%、17% 和 1.4 倍。 結論 抗病毒藥物瑞德西韋對於低風險與中風險風險之COVID-19病患具有較佳的臨床療效，而類固醇因具其抗發炎藥物機轉，對於高風險病患之療效較佳。本研究萃取三項大型臨床隨機分派研究實證資料結合COVID-19五階段疾病進展動態模型，根據COVID-19各階段疾病特性，評估不同藥物或治療組合對於病患的臨床療效。藉由風險為導向之治療策略實證評估結果，本研究不只證明了此治療策略之臨床療效，此動態多階段疾病進展方法也可運用於目前多種COVID-19療法之實證評估，以加速其臨床治療之發展。"