發育過程中的第七型類鐸受體訊號抑制樹突細胞的活化和功能

Abstract

"樹突狀細胞（DC）包括傳統樹突細胞（conventional DCs , cDC）和槳狀樹突細胞（plasmacytoid DCs , pDC），這兩種細胞在先天和適應性免疫中扮演重要角色。我們先前發現類鐸受體（Toll like receptor, TLR）誘導的發炎反應會減少pDC的發育，但會增加cDC的產生。然而，由發炎反應誘導出的DC的功能仍不清楚。在我們的研究中證實在DC發育過程中接受了TLR7信號會削弱分化出的DC的活化和功能，這包括表現在細胞表面的活化標誌物比如CD40，PD-L1，CD86，MHCII等訊號在pDC和cDC中的表現量均顯著降低。DCs也產生較少的發炎細胞素，例如IL-6，IL-12和TNF-α在RNA和蛋白質的量都減少，然而，IL-10（一種抑制發炎細胞素）則略有增加。此外，用DQ-OVA熒光裂解的方式測試抗原分解能力的實驗中，發現這種能力也被抑制，這些結果顯示發炎反應所誘導的DC具有更大的耐受引發能力。此外，DC發育中的TLR7信號傳導也會降低粒線體膜電位和質量。與對照組相比，事先用R848處理的DC中的粒線體的ROS降低了。這些結果顯示，代謝能力變差有可能與DC功能受損有關。為了研究R848如何改變DC活化及功能，我們使用了STAT3，AKT，mTOR和p38的抑制劑，我們發現mTOR抑製劑（Rapamycin）可部分恢復發炎反應所誘導的DCs活化標誌的表現。p38抑制劑（SB203580）則可以通過上調活化標記和促炎細胞素的產生，明顯逆轉了R848所改變的DC的活化。此外，p38抑制劑也逆轉了TLR7所介導的粒線體ROS，粒線體膜電位和質量的降低。因此，在我們的研究中，已經證明在DC發育過程中TLR7訊號通過活化p38去造成所分化出的DCs的功能的嚴重損害，粒線體動力學和ROS。這些結果或許可以解釋慢性發炎造成的免疫缺陷，並提供治療慢性發炎或自體免疫疾病（例如，發炎性腸炎（Inflammatory bowel disease, IBD）及類風濕性關節炎）的治療方法。"