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http://tdr.lib.ntu.edu.tw/jspui/handle/123456789/70379
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DC 欄位 | 值 | 語言 |
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dc.contributor.advisor | 潘敏雄(Min-Hsiung Pan) | |
dc.contributor.author | Pin-Yu Chou | en |
dc.contributor.author | 周品妤 | zh_TW |
dc.date.accessioned | 2021-06-17T04:26:56Z | - |
dc.date.available | 2021-08-15 | |
dc.date.copyright | 2018-08-15 | |
dc.date.issued | 2018 | |
dc.date.submitted | 2018-08-14 | |
dc.identifier.uri | http://tdr.lib.ntu.edu.tw/jspui/handle/123456789/70379 | - |
dc.description.abstract | 隨著都市化、飲食與生活習慣的改變,全球癌症發生率逐年地提升,因此癌症的預防已成為一個重要的研究主題。腫瘤的形成是一多步驟的過程,牽涉到許多分子層次的改變,其中化學性致癌物質與發炎反應於腫瘤發展上扮演重要的角色,因此阻斷致癌物質活化及抗發炎被視為癌症化學預防的重要策略。3'-hydroxypterostilbene (HPSB) 為 stilbene 化合物的一種,其存在於苦馬豆 (Sphaerophysa salsula) 全株植物中,先前的研究顯示 HPSB 對多株腫瘤細胞的生長有抑制作用,然而其對致癌物質之代謝與抗發炎活性尚未被探討。
因此本研究利用人類角質細胞 (HaCaT) 試驗模式探討 HPSB 對 7,12-dimethylbenz[a]anthracene (DMBA) 代謝酵素之影響,並以 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA) 誘發皮膚發炎以及 DMBA/TPA 誘發二階段皮膚致癌之動物模式評估 HPSB 抗發炎與抗癌功效,並深入研究其調節的分子機制。細胞實驗的結果顯示,HPSB 會抑制 DMBA 誘發之 phase I 代謝酵素 cytochrome P450 1A1 (CYP1A1) 與 cytochrome P450 1B1 (CYP1B1) 的基因表現,然而對 Phase II 代謝酵素的基因表現沒有明顯的影響;於 TPA 誘發皮膚發炎模式中,HPSB 可經由降低皮膚促發炎和增生相關蛋白 matrix metalloprotein-9 (MMP-9)、cyclooxygenase-2 (COX-2) 及 ornithine decarboxylase (ODC) 的表現而減少TPA 誘發之表皮層增厚與白血球浸潤的情形;於 DMBA/TPA 誘發之二階段皮膚致癌模式中證實,在 Anti-initiation/Anti-promotion的組別 HPSB 可透過減少皮膚腫瘤之促增生蛋白 proliferating cell nuclear antigen (PCNA)、Cyclin B1 及 cyclin-dependent kinase 1 (CDK1) 的表現而降低 DMBA/TPA 誘發之皮膚腫瘤發生率與腫瘤數目,此外 HPSB 亦可抑制皮膚腫瘤之 DNA 受損反應相關蛋白 ataxia-telangiectasia mutated kinase (ATM)、breast cancer 1 protein (BRCA1)、p53 及histone 2AX (H2AX) 的活化以發揮細胞保護之功效。本研究成果證實 HPSB 具有阻斷致癌物質之代謝與抗發炎之活性,因此進一步預防皮膚腫瘤致癌過程之起始與促進作用,建議 HPSB 未來可開發為抗發炎與癌症化學預防之天然試劑。 | zh_TW |
dc.description.abstract | Global cancer incidence continues to increase with growing urbanization, the changes in food consumption and lifestyle habits. The concept of cancer chemoprevention is gaining interest and becomes an important research topic. Carcinogenesis is a multiple steps process involving genetic and molecular alterations, in which carcinogen activation and inflammation are considered the risk factor of cancer development. Therefore, the strategies for inactivating carcinogen and anti-inflammation are the critical chemoprventive targets for antitumorogenesis. 3'-hydroxypterostilbene (HPSB), a natural pterostilbene analogue isolated from whole plant of the herb Sphaerophysa salsula exhibits antiproliferative activity in several cancer cell lines; however, the inhibitory effects of HPSB on the initiation and promotion of skin carcinogenesis remains unclear. The present study was to investigate the the effects of HPSB on the modulation of phase I and phase II metabolizing enzymes in 7,12-dimethylbenz[a]anthracene (DMBA)-induced HaCaT cell model. we further investigated the anti-inflammation and anti-tumor effects of HPSB in 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA)-stimulated acute skin inflammation and DMBA/TPA-induced two-stage skin carcinogenesis model. Our results provided evidence that pretreatment of HPSB reduced DMBA-induced cytochrome P450 1A1 (CYP1A1) and cytochrome P450 (CYP1B1) gene expression in human keratinocytes; however, HPSB did not significantly affect the gene expression of phase II enzymes. In addition, topical treatment with HPSB inhibited TPA-induced epidermal hyperplasia and leukocyte infiltration through down-regulation of cyclooxygenase-2 (COX-2), matrix metalloprotein-9 (MMP-9) and ornithine decarboxylase (ODC) protein expression in mouse skin. Furthermore, HPSB suppressed DMBA/TPA-induced skin tumor incidence and multiplicity via inhibiting proliferating cell nuclear antigen (PCNA), Cyclin B1 and cyclin-dependent kinase 1 (CDK1) expression in two-stage skin carcinogenesis model. HPSB also exerted protective effects by suppressing activation of ataxia-telangiectasia mutated kinase (ATM), breast cancer 1 protein (BRCA1), p53 and histone 2AX (H2AX) in skin tumor in vivo. This is the first study to show that topical treatment with HPSB prevents mouse skin tumorigenesis involving cooperation of anti-tumor-initiating and -promoting dependent mechanisms. Overall, our study suggested that natural HPSB may serve as a novel chemopreventive agent for prevention of inflammation-associated tumorigenesis. | en |
dc.description.provenance | Made available in DSpace on 2021-06-17T04:26:56Z (GMT). No. of bitstreams: 1 ntu-107-R05641016-1.pdf: 63794422 bytes, checksum: 9714e629172a274c4e108faaee2226e9 (MD5) Previous issue date: 2018 | en |
dc.description.tableofcontents | 謝誌 i
摘要 iii Abstract v 目錄 vii 圖目錄 xi 附圖目錄 xii 附表目錄 xiii 縮寫表 xiv 第一章、緒論 1 第二章、文獻回顧 2 第一節、癌症 2 (一) 簡介 2 (二) 癌症之定義 3 (三) 致癌過程 (Carcinogenesis) 3 (四) 皮膚癌 5 第二節、二階段皮膚致癌模式 (Two-stage skin carcinogenesis) 6 (一) 背景 6 (二) 作用機制 6 (三) 應用 . 8 第三節、多環芳香烴 (Polycyclic aromatic hydrocarbons, PAH) 9 (一) 簡介 9 (二) 代謝轉化 (Metabolic transformation) 9 (三) DMBA 之代謝途徑 11 第四節、發炎反應 (Inflammation) 14 (一) 簡介 14 (二) 發炎反應與腫瘤發展 14 (三) 調控發炎反應與腫瘤促進因子 17 第五節、癌症化學預防 (Cancer chemoprevention) 20 (一) 簡介 20 (二) 癌症化學預防的策略 20 (三) 天然物與癌症化學預防 21 第六節、細胞週期 23 (一) 簡介 23 (二) 細胞週期的調控 23 (三) 細胞週期與腫瘤發展 25 第七節、DNA 受損反應 (DNA damage response) 26 (一) 簡介 26 (二) 機制與調節蛋白 27 第八節、3′-羥基紫檀芪 (3′ -Hydroxypterostilbene, HPSB) 30 (一) 簡介 30 (二) 生理活性 31 第三章、研究目的與實驗架構 33 第一節、研究目的 33 第二節、實驗架構 33 第四章、實驗材料與方法 35 第一節、實驗材料 35 (一) 化學藥品與試劑 35 (二) 儀器設備 37 第二節、細胞實驗 (in vitro) 方法 39 (一) HaCaT 細胞培養 39 (二) 細胞存活率試驗 (Cell viability assay) 40 (三) 即時定量聚合酶連鎖反應(Real-time quantitative polymerase chain reaction, RT-qPCR) 41 第三節、動物實驗 (in vivo) 方法 46 (一) TPA 誘發皮膚發炎模式 (TPA-induced skin inflammation model) 46 (二) DMBA/TPA 誘發二階段皮膚致癌模式 (DMBA/TPA-induced two-stage skin carcinogenesis) 48 (三) 西方墨點法 (Western blot) 50 (四) 蘇木精-伊紅染色 (Hematoxylin and eosin stain, H&E stain) 54 (五) 免疫組織化學染色 (Immunohistochemistry stain, IHC stain) 57 第四節、統計分析 61 第五章、結果與討論 62 第一節、探討 HPSB 對 DMBA 誘發人類角質 HaCaT 細胞之代謝酵素的影 響 62 (一) HPSB 對人類角質細胞存活率的影響 62 (二) HPSB 抑制 DMBA 誘發人類角質 HaCaT 細胞之 phase I 代謝酵 素基因的表現 62 第二節、探討 HPSB 對 TPA 誘發小鼠皮膚發炎反應的影響 65 (一) HPSB 對 TPA 誘發小鼠皮膚發炎反應之組織型態的影響 65 (二) HPSB 抑制 TPA 誘發小鼠皮膚發炎反應之相關蛋白的表現 65 第三節、探討 HPSB 對 DMBA/TPA 誘發小鼠皮膚腫瘤發展的影響 67 (一) HPSB 於小鼠二階段皮膚致癌模式中對體重與臟器重量的影響 67 (二) HPSB 預防 DMBA/TPA 誘發小鼠皮膚腫瘤的發展 68 (三) HPSB 對 DMBA/TPA 誘發小鼠皮膚腫瘤之組織型態的影響 70 (四) HPSB 藉由抑制促增生蛋白的表現而抑制 DMBA/TPA 誘發皮膚腫 瘤的發展 71 (五) HPSB 對 DMBA/TPA 誘發小鼠皮膚腫瘤增生之上游訊號的調節作 用 73 (六) HPSB 抑制 DMBA/TPA 誘發小鼠皮膚腫瘤之 DNA 受損反應相關 蛋白的活化 75 第六章、結論 78 第七章、圖表 80 第八章、參考文獻 95 第九章、附錄 119 | |
dc.language.iso | zh-TW | |
dc.title | 3'-Hydroxypterostilbene 預防小鼠二階段皮膚致癌之起始與促進作用 | zh_TW |
dc.title | 3'-Hydroxypterostilbene prevents the initiation and promotion of two-stage skin carcinogenesis in mice | en |
dc.type | Thesis | |
dc.date.schoolyear | 106-2 | |
dc.description.degree | 碩士 | |
dc.contributor.oralexamcommittee | 王朝鐘(Chau-Jong Wang),何元順(Yuan-Shun Ho),郭靜娟(Ching-Chuan Kuo),黃步敏(Bu?Miin Huang) | |
dc.subject.keyword | 抗發炎,癌症化學預防,7,12-Dimethylbenz[a]anthracene (DMBA),12-O-Tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA), | zh_TW |
dc.subject.keyword | Anti-inflammation,Cancer chemoprevention,7,12-Dimethylbenz[a]anthracene (DMBA),12-O-Tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA), | en |
dc.relation.page | 120 | |
dc.identifier.doi | 10.6342/NTU201803208 | |
dc.rights.note | 有償授權 | |
dc.date.accepted | 2018-08-14 | |
dc.contributor.author-college | 生物資源暨農學院 | zh_TW |
dc.contributor.author-dept | 食品科技研究所 | zh_TW |
顯示於系所單位: | 食品科技研究所 |
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