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http://tdr.lib.ntu.edu.tw/jspui/handle/123456789/48372
Title: | 侵入性黴菌感染使用voriconazole之療劑監測研究 Therapeutic Drug Monitoring of Voriconazole in Patients with Invasive Fungal Infections |
Authors: | Yu-Ting Huang 黃玉婷 |
Advisor: | 林淑文 |
Co-Advisor: | 沈麗娟 |
Keyword: | voriconazole,侵入性黴菌感染,療劑監測,voriconazole血中濃度,治療反應,肝毒性, Voriconazole,invasive fungal infections,therapeutic drug monitoring,voriconazole plasma concentration,treatment response,liver toxicity, |
Publication Year : | 2011 |
Degree: | 碩士 |
Abstract: | 背景 :
Voriconazole為新一代三唑類廣效抗黴菌藥品,主要用來治療侵入性麴菌感染,本身經由肝臟酵素CYP2C19所代謝,具有非線性藥品動態學特性,易造成病人voriconazole血中濃度個體差異性大;亞洲族群約有20-30%為CYP2C19慢代謝者,這類病人有較高比例發生與濃度相關之不良反應,如肝毒性、視聽力幻覺等。目前臺灣尚未有voriconazole療劑監測相關資料建立,本研究以前瞻性收案使用voriconazole的病人,藉由量測voriconazole血中濃度,評估病人臨床療效以及不良反應與voriconazole血中濃度間之關聯性。 研究目的 : 分析收案期間voriconazole處方型態,包括使用劑量、途徑、適應症、併用藥品、治療天數等,以及評估voriconazole血中波谷濃度(trough concentration)、波峰濃度(peak concentration)與臨床療效、不良反應之相關性。 研究方法 : 本研究於2009年3月1日至2010年6月30日間,在國立臺灣大學醫學院附設醫院前瞻性收案門診或住院使用voriconazole治療的病人,經由病人簽署受試者同意書,等病人使用voriconazole 5-7天達穩定血中濃度狀態後,服用(或注射)早晨的劑量之前量測血中波谷濃度(trough concentration);等到服用口服錠劑2小時後(或注射結束後1小時),量測血中波峰濃度(peak concentration),測量儀器為高效能液相層析儀系統(HPLC)以UV偵測吸收波長,並提供醫療團隊血中濃度結果報告,視病人臨床反應調整voriconazole劑量或更換其他抗黴菌藥品。 於收案期間記錄病人基本資料、實驗室檢驗值、voriconazole處方型態等,並觀察療程中有無發生不良反應或藥品交互作用,其中不良反應以Naranjo scale評估與voriconazole之相關性;於病人結束voriconazole療程後,請感染專科醫師評估療程適應症與治療反應,若治療結果為治癒或部分治癒則定義為治療成功。 統計方法以χ2 test、Student’s t test、Mann-Whitney U Test比較兩組樣本間之差異,以及使用ANOVA進行三組樣本之比較。以多變項羅吉斯迴歸模式以及運用廣義估計等式(generalized estimating equations,GEE)校正病人有重覆量測資料如voriconazole濃度、肝腎功能指數等,以評估voriconazole血中濃度是否為影響療效與不良反應重要相關因子,另外使用複廣義相加模式分析(generalized additive model,GAM) 找出療效與不良反應的血中濃度分界點。 研究結果 本研究總共收案68人,有效樣本為40人,共有53次療程。病人中位數年齡為46歲( 18-85歲),男性與女性比例19 : 21,潛在疾病以血液疾病為主,占有82.5%。收案期間之療劑監測資料,共收集波峰濃度有42 筆與波谷濃度有103筆,病人量測voriconazole次數中位數為2次(1-11),共有11位病人量測次數達3次以上,這些病人自己所有量測波谷濃度中,濃度差距可達2.5-33.7倍,代表病人自體間濃度差異性很大;另外,第一次監測血中濃度中有12位病人(30%)是落於文獻建議範圍之外(1 - 6 mcg/mL),且病人濃度個體差異性大,差距達1-93倍;靜脈注射維持劑量平均值為7.28 ± 1.76 mg/kg/day,波峰濃度中位數為4.74 mcg/mL(1.16-15 mcg/mL),波谷濃度中位數為3.0 mcg/mL(0.33-18.6 mcg/mL);而口服劑量平均值為8.62 ± 3.27 mg/kg/day,口服波峰濃度中位數為4.24 mcg/mL(0.48-8.83 mcg/mL),波谷濃度中位數為2.81 mcg/mL(0.2-10.97 mcg/mL)。 適應症評估方面,有78%療程為確定或極為可能侵入性黴菌感染,感染部位與致病黴菌以肺部及麴菌感染為主。治療反應有43.4%為治療成功案例,完全治癒、部分治癒各占一半比例;56.6%治療失敗案例中,評估結果以疾病惡化占最多數(28.3%),而治療反應評估為死亡者占17.0%,其中只有5.7%因為侵入性黴菌感染而死亡;治療天數中位數為45天(5-355)。 收案期間所發生與voriconazole相關之不良反應中,最常見為肝毒性事件(30.2%),表現型態以膽汁鬱積類型占多數(43.8%),其次為視覺障礙與幻覺情形各占有17.0%與7.5%,而這些不良反應開始作用時間(onset)在開始使用voriconazole後約10天左右即發生。藥品交互作用方面,最常見併用藥品alprazolam(20.8%),其次為cyclosporine(15.1%),大致上併用藥品有參考仿單與文獻調整劑量與監測相關數值。 影響voriconazole治療反應最重要相關因子為潛在血液疾病狀態(OR= 7.29,95% CI : 1.37-38.82),血中濃度方面如波谷濃度、療程中位數濃度等在控制其他相關因子後與治療反應呈正相關,但未達統計顯著意義。不良反應方面,voriconazole血中波谷濃度為影響肝毒性重要相關因子,在控制其他相關因子後波谷濃度OR = 1.20(95% CI: 1.01-1.42),並且以GAM發現毒性濃度分界點為4.5 mcg/mL,而病人療程前ALP基準值為影響肝毒性最重要因子,OR=2.27 ( 95% CI: 1.03-5.02 );在幻覺不良反應分析中,voriconazole波峰與波谷濃度皆為重要相關因子(波谷濃度: OR=1.54,95% CI: 1.23-1.94;波峰濃度: OR=1.43,95% CI:1.12-1.82);反觀另一神經毒性視覺障礙,即使在控制其他相關因子,不論是voriconazole波峰或波谷濃度皆無達統計顯著意義(波峰濃度:OR=0.93,95% CI: 0.70-1.25;波谷濃度: OR=1.00,95% CI: 0.81-1.23)。 結論 本研究中病人以血液疾病族群為主,有22.5%為B型肝炎帶原者,而voriconazole主要用來治療侵入性肺部麴菌感染,治療反應有43.4%為治療成功案例,不良反應以膽汁鬱積型之肝毒性占多數。voriconazole血中濃度病人個體間與自體間差異性大,血中濃度為影響不良反應之肝毒性與幻覺的重要相關因子,其中肝毒性濃度分界點為4.5 mcg/mL;在治療反應方面,voriconazole血中濃度呈現正相關但未達統計顯著意義,而潛在血液疾病狀態則為影響治療反應最重要因素。 |
URI: | http://tdr.lib.ntu.edu.tw/jspui/handle/123456789/48372 |
Fulltext Rights: | 有償授權 |
Appears in Collections: | 臨床藥學研究所 |
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