長鏈非編碼RNA Smyca協同調控TGF-β和Myc路徑以促進腫瘤惡性化

Abstract

長鏈非編碼RNA在癌症進展中具有至關重要的作用，但其功能機制尚未完全了解。根據我們實驗室先前研究發現Smyca的高度表現與多種癌症的不良預後和較高的病理分期有關，因此認為Smyca是致癌的長鏈非編碼RNA。另外，我們檢測了一群乳癌患者，發現基底樣亞型─三陰性乳癌患者的Smyca表現量顯著較高。由於 Smyca在間質樣乳癌細胞株和三陰性乳癌患者中高度表現，我們進一步探討Smyca是否促進上皮間質轉化（EMT）。我們在過表現Smyca的正常乳腺上皮細胞證實的確會促進EMT。在實驗室先前的RNAseq以及GSEA分析中發現Smyca所調控的基因特徵與TGF-β所調控的基因特徵具有高度相關。如同分析結果，我們證明了Smyca會促進TGF-β誘導的基因表現並且與TGF-β路徑形成正回饋調控。由於TGF-β訊息傳遞路徑在癌症進展中具有兩種截然不同的影響，我們想知道Smyca是否可活化其他促進腫瘤的路徑來抵銷TGF-β誘導的抑制生長作用。而重要的是，Myc基因特徵也與Smyca調控的基因特徵具高度相關性。我們進一步證實了Smyca不僅可透過增加Myc報告基因的活性，還可透過增加糖解和脂質代謝有關的Myc下游基因的轉錄作用。此外，我們的結果顯示Smyca可促進Myc募集到其目標基因以活化轉錄作用。有趣的是，我們發現Smyca透過促進Myc和TGF-β路徑來相反地調控CDK抑制因子p15/p21表現和腫瘤增殖。此外，我們證實了Smyca透過促進Myc和TGF-β路徑來協同提升糖解作用。最後，我們在動物實驗證實Smyca會促進乳癌轉移，而在無法和Smad結合的Smyca突變細胞株則會顯著抑制此轉移現象。此外，我們證明了Smyca knockdown可有效增強Doxorubicin的抗腫瘤作用，最終幾乎完全抑制腫瘤生長。因此，我們的研究揭示了Smyca透過活化TGF-β和Myc路徑在促進腫瘤進程中的作用，並顯示Smyca有望作為乳癌的標靶基因。