抽菸以及遺傳變異效應於糖尿病易感受基因 DNA 甲基化程度之衡估

Abstract

" 抽菸已被證實為與肺癌、代謝症候群等疾病相關之環境因子。然而，其影響基因表現以及病因之相關性尚待研究。而 DNA 甲基化 （DNA methylation）作為一廣泛存在於各物種間的生化機制，已有研究證實其與發育、老化和多種疾病具有相關性。其具可遺傳且可變的特性亦使之成為研究抽菸與生化機制間交互作用的重要因子之一。藉由當今所開發的 EPIC 生物晶片，我們得以族群的規模針對 DNA 甲基化進行全表觀基因體關聯分析，然而目前對於台灣族群的基因變異於 DNA 甲基化之影響並未有透徹的研究。吾人可偕同由單核苷酸多型性（SNPs）所做的全基因體關聯分析，研究其在全表觀基因體關聯分析中基因變異、環境以及其交互作用對於 DNA 甲基化的影響程度。 本研究針對台灣人體生物資料庫所提供之近 2,000 個個體中糖尿病易感之基因以及其鄰近區域進行研究。穩健的全表觀基因體關聯分析結果顯示有 6 個位點與抽菸有關，然而僅有分散於 3 個基因上的 5 個位點具有甲基化數量性狀基因座（mQTL）。而 mQTL 為基因序列中固有之變異，因此其對於甲基化程度的影響相對於環境所造成的影響較為穩定。從而在進行全表觀基因體關聯分析時也應納入此變項。綜合上述於台灣人體資料庫中所發現 5 個具有甲基化數量基因座的位點以及 6 種不同的吸菸變項如：是否抽菸、抽菸持續時間、吸菸數量、每年吸菸包數、曾經每年吸菸包數以及二手菸。本研究藉由型一迴歸平方和（type I sum of squares）分解，定義被解釋的變異百分比。在此前提下，吾人發現不論何種抽菸行為，cg01744331、cg16556677、cg26963277、cg23161492 、cg03450842 的甲基化數量基因座皆解釋了多數的變異量。而其中與正在抽菸相關的環境變項具有較高的變異解釋程度，曾經每年吸菸包數與二手菸的變異解釋程度則較低。另外，本研究發現不論是否為具有較高解釋程度的環境變項，其與甲基化數量基因座的交互作用皆接近於零。而吸菸相關環境變項皆在基因 KCNQ1 上的 cg26963277 則具有高於甲基化數量基因座的傾向，也因此其本身可能為在進行環境與糖尿病發展交互作用推論中具有決定性的位點。此外，本研究所提出的平方和分解百分比亦可作為日後研究不同效應作用於生物學變異上之推論指標。 "