在腹側海馬迴至杏仁核神經路徑中與恐懼記憶相關之神經細胞影響小鼠睡眠

Abstract

"做惡夢以及睡眠障礙是作為一個診斷急性壓力疾病 (acute stress disorder) 以及創傷後壓力症候群 (posttraumatic stress disorder, PTSD) 的判斷依據，同時創傷的經驗往往在惡夢中重複出現。然而，在這行為下的神經機制仍尚未被表明，我們推測重複出現的恐懼記憶會導致睡眠障礙。過去文獻中顯示，在腹側海馬迴CA1的位置 (ventral CA1, vCA1) 至基底杏仁核 (basal amygdala, BA) 的神經路徑中有群神經細胞能儲存環境恐懼記憶 (contextual fear memory)，而且當經歷壓力源刺激後這群細胞會在睡眠的時候再度活化 (reactivate)。我們假設在vCA1-BA神經路徑中對電腳刺激有反應的神經細胞能儲存恐懼記憶，當這些細胞被創傷事件刺激後再度被刺激時會引起小鼠的睡眠障礙。為了證實這個假說，我們運用回溯型神經染劑 (Fluoro-Gold, FG) 注射至下游BA，以及在小鼠睡眠時再度聽到與恐懼聯想的信號 (cue) 時的立即早期基因 (immediate early gene, IMG) cfos的表現，在上游vCA1去做觀察。我們的初步結果顯示在經歷過恐懼制約 (fear conditioning) 的組別有較高的cfos，顯示出vCA1-BA神經路徑的神經活性會參與在恐懼記憶回想 (memory retrieval) 行為中。 接著利用光遺傳學 (Optogenetics) 以及化學遺傳學 (Chemogenetics) 的方式測試vCA1-BA神經路徑以及睡眠障礙的因果關係。我們的結果顯示當在睡眠中主動活化vCA1-BA能夠喚醒老鼠，並且引起恐懼。另一方面，當vCA1-BA被抑制時可以緩解因恐懼而睡眠中斷的現象以及恐懼行為表現。 最後，為了模仿在睡眠中記憶的回想 (recall) ，我們利用神經活性依賴的標誌技術(activity-dependent labeling technique) – cFos-tTA去捕捉在vCA1-BA神經路徑中對電腳有反應的細胞並且使他們表現光通道蛋白 (channelrhodopsine) ，在睡眠時主動活化他們。我們的結果顯示光操弄這些在vCA1-BA神經路徑中的對電腳有反應的細胞，一樣能引起小鼠的睡眠障礙。 總結這份論文，我們發現在腹側海馬迴CA1區域至基底杏仁核之神經路徑中有群對急性壓力敏感的細胞，其活性對於恐懼引起的睡眠問題扮演著很重要的角色。藉由這個發現，我們期望能透過了解行為下的神經路徑，給予一個新的切入點在治療急性壓力引起的睡眠障礙症狀上。"