口腔鱗狀上皮細胞癌幹細胞特性依賴MAT2A表現

Abstract

根據我國衛福部108年國人十大死因統計，惡性腫瘤為十大死因中的首位，而口腔癌為十大癌症發生率的第五位。在台灣，口腔癌的發生與抽菸、喝酒、嚼食檳榔有密切的關係，檳榔中所含的檳榔鹼Arecoline是造成口腔癌主要的致病因子，但其致病機轉仍未詳細闡述。文獻指出甲硫胺酸腺苷轉移酶2A (methionine adenosyltransferase 2A (MAT2A))在許多癌症中都有過度表現的情況，包括肝癌、乳癌、結腸癌等，但其在口腔癌中的相關表現及機轉均還未被探討。MAT2A可催化生物體中S-adenosylmethionine (SAM)的合成，參與甲硫胺酸循環，於生物體代謝至關重要。實驗室初步研究發現口腔癌檢體有MAT2A過度表現。 本研究中發現Arecoline會誘導口腔癌SAS及CA922細胞株中的MAT2A表現。TGF-β1中和抗體、ALK5抑制劑 (SB431542)及Smad3抑制劑(SIS3)可降低Arecoline所誘導的SAS及CA922細胞中MAT2A表現，顯示Arecoline是經由TGF-β1訊息傳遞路徑誘導口腔上皮細胞中MAT2A的表現。MAT2A siRNA抑制MAT2A表現量高的SAS細胞株的MAT2A表現，發現抑制MAT2A 會使SAS細胞轉移與侵襲性降低，並下調由TGF-β1所引起的癌幹細胞標誌(stemness marker)上升。文獻指出，癌幹細胞會參與腫瘤維持、轉移及復發，是使其對化療、放療產生抗性的原因之一，而聚球體(sphere)細胞是一種能表現較多幹細胞的特性的細胞，本研究針對SAS細胞及SAS sphere細胞進行比較，結果顯示SAS sphere細胞有較高的MAT2A表現量。通過sphere forming assay觀察MAT2A siRNA抑制的 SAS sphere細胞，可發現SAS sphere細胞形成聚球體的能力降低，且同時會下調部分癌幹細胞標誌，包括: CD133、CD44、KLF4、OCT4A和Nanog的表現。本實驗也以MAT2A抑制劑FIDAS-5處理SAS細胞，並透過transwell migration assay與invasion assay觀察，可發現其侵襲與轉移能力均降低。若是使用FIDAS-5處理SAS sphere，可發現其也可降低SAS sphere細胞形成聚球體的能力，並下調癌幹細胞標誌，包括包括: CD133、CD44、KLF4、OCT4A、SOX2和Nanog的表現，顯示FIDAS-5具有治療口腔癌的潛力。