心臟衰竭病人使用sacubitril-valsartan腎功能惡化與死亡或心臟移植之相關性

Abstract

"研究背景 心臟衰竭 (heart failure) 病人合併慢性腎臟病 (chronic kidney disease, CKD) 或腎功能惡化 (worsening renal function, WRF) 皆具有較高全因性死亡及心臟衰竭住院風險。心臟衰竭治療藥物sacubitril/valsartan (S/V) 於上市前大型臨床試驗中證實能降低射出分率低下心臟衰竭 (heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF) 病人之心血管死亡或心臟衰竭住院之綜合事件風險；但在S/V使用過程中可能導致WRF，使醫師不敢貿然調升劑量，甚至可能因而減量或停藥，造成臨床治療之決策困境。然而目前尚無治療指引建議心臟衰竭病人使用S/V發生WRF應如何處置，又相關預後之研究鮮少且有諸多限制。 研究目的 本研究目的為分析心臟衰竭病人啟用S/V前腎功能參數與預後之相關性；以及分析啟用S/V初期不同時間內發生WRF與預後之相關性；接續分析啟用S/V初期肌酸酐 (creatinine, Cre) 上升程度與預後之相關性；最後控制或校正可能影響預後之因素，分析啟用S/V初期發生WRF及追蹤期間腎功能參數與預後之相關性。 研究方法 本研究為回溯性世代追蹤研究，共收納臺大醫院333位於2017年3月1日至2019年2月28日間啟用S/V且用藥 ≥ 30天及左心室射出分率 (left ventricular ejection fraction, LVEF) < 40% 之HFrEF病人，並蒐集其人口學特性、心臟衰竭特性、共病症、腎功能、心臟功能及用藥等參數，其中腎功能參數包含Cre、估算之腎絲球過濾率 (estimated glomerular filtration rate, eGFR)、血清尿素氮 (blood urea nitrogen, BUN) 及BUN與Cre之比值 (BUN/Cre)。本研究參考既有文獻將CKD定義為啟用S/V前eGFR < 60 mL/min/1.73 m2；WRF之腎功能變化程度定義為：(1) eGFR下降 ≥ 20% (WRFeGFR)；(2) Cre上升 ≥ 0.3 mg/dL且 ≥ 25% (WRFCre)；(3) Cre上升 ≥ 30% (Cre30%)；(4) Cre上升 ≥ 50% (Cre50%)；WRF之時間區間定義為：(1) 1個月內 (1M)；(2) 3個月內 (3M)；(3) 6個月內 (6M)。本研究追蹤起日為S/V啟用日，追蹤迄日為2020年12月31日，研究終點為全因性死亡或進行心臟移植之綜合事件。 本研究首先利用Kaplan–Meier method之存活分析合併log-rank test探討啟用S/V前腎功能參數與研究終點之相關性；接續分析啟用S/V初期不同時間內發生WRF及不同Cre上升程度與研究終點之相關性；最後則利用Cox’s proportional hazards model with time-dependent covariates (Cox’s model) 進行多變項分析 (multivariable analysis)，控制可能影響預後之變項，以分析啟用S/V初期發生WRF及追蹤期間腎功能參數與研究終點之相關性。多變項分析共有兩模型，Cox’s model 1納入之變項包含啟用S/V前臨床特性、6M WRFeGFR及追蹤期間用藥；Cox’s model 2則額外納入追蹤期間腎功能相關檢驗數據、心臟功能與住院。 研究結果 本研究333位心臟衰竭病人經過中位數33.1個月之追蹤時間，存活分析顯示合併CKD之病人研究終點風險較高 (log-rank test, p = 0.0167)；Cre、eGFR、BUN與BUN/Cre較其平均值差者研究終點風險亦較高。存活分析亦顯示6M WRFeGFR及6M WRFCre病人具有較高研究終點風險，然而3M WRFeGFR及3M WRFCre病人不具有較高風險。後續針對3個月內之腎功能變化情形探討，存活分析顯示3M Cre50% 病人具有較高研究終點風險 (log-rank test, p = 0.0165)。 在挑選適當變項放入Cox’s model及排除有部分變項缺失之病人後，最終共291人進行多變項分析。Cox’s model 1結果未顯示6M WRFeGFR與研究終點相關，而與研究終點獨立相關之變項共有22個，大致可分為4種類型：(1) 啟用S/V前心臟衰竭特性、共病症與住院史；(2) 啟用S/V前心臟功能；(3) 啟用S/V前用藥；(4) 追蹤期間用藥或醫療處置，包含S/V日劑量 (hazard ratio [HR], 0.9890; 95% confidence interval [CI], 0.9846–0.9935; p < 0.0001)、環利尿劑 (loop diuretics) 平均日劑量 (HR, 1.0160; 95% CI, 1.0060–1.0261; p = 0.0017)、doxazosin總累積劑量 (HR, 1.0013; 95% CI, 1.0004–1.0021; p = 0.0045) 等。 Cox’s model 2結果亦未顯示6M WRFeGFR與研究終點相關，而與研究終點獨立相關或接近統計顯著差異之變項共有11個，大致可分為4種類型：(1) 啟用S/V前共病症；(2) 追蹤期間腎功能相關檢驗數據，包含每7天Cre變化百分比 (HR, 1.0150; 95% CI, 1.0103–1.0198; p < 0.0001) 及BUN/Cre平均值 (HR, 1.0357; 95% CI, 0.9999–1.0728; p = 0.0506) 等；(3) 追蹤期間心臟功能，包含LVEF (HR, 0.8993; 95% CI, 0.8623–0.9378; p < 0.0001) 及每月LVEF變化 (HR, 0.9423; 95% CI, 0.8982–0.9886; p = 0.0151) 等；(4) 追蹤期間用藥或醫療處置，包含S/V日劑量 (HR, 0.9941; 95% CI, 0.9901–0.9981; p = 0.0037) 及nicorandil日劑量 (HR, 1.2195; 95% CI, 1.0724–1.3867; p = 0.0025) 等。 結論 啟用S/V前後皆須定期監測腎功能，且應同時檢測Cre與BUN。啟用S/V後3個月內Cre上升 < 50% 為可接受之範圍。然而腎功能變化與預後之相關性同時受到心臟功能、S/V及利尿劑等因素影響，因此除了評估腎功能變化程度，更重要的是應同時注意心臟功能、利尿劑與血管擴張劑等影響預後之危險因子，並避免心臟功能惡化、低血壓、renal hypoperfusion以及neurohormonal activation等可能導致預後不佳之情形。若能維持理想血壓與體液狀態，S/V便有機會調升至最佳可耐受劑量，進而獲得較佳之預後。"