推理模式應用於心血管疾病精準預防

Abstract

背景 為達到世界衛生組織 ”2025年前降低非預期死亡達25%” 之目標，目前全球對於心血管疾病防治有三大主要防治策略：以平均風險為主之族群介入(Population-Wide Approach，PWA)、高風險族群介入(High-Risk Approach，HRA)，以及新興發展之精準預防介入(Precision Preventive Approach，PPA)。如何在考慮疾病前期階段之動態心血管疾病進展中納入個人層次多樣之風險因子以達到精確預測個人心血管疾病風險之目標，改善過往預測工具多僅於族群平均風險層面之缺點是當前達到精準心血管疾病預防目標之關鍵。運用多階段統計模型結合大數據分析發展包含疾病前期進展之動態個人化心血管疾病風險評估模式，有助於精準心血管防治之發展。 材料與方法 本論文使用以族群為基礎之世代追蹤研究設計，運用各項癌症及慢性病重複測量及長期追蹤之整合式社區篩檢資料進行分析。在大數據分析與機器學習方面，則運用重新抽樣為基礎之方法及研究設計，訓練資料集進行估計，並利用測試集資料進行交叉驗證。運用圖形因子設計結合動態貝氏網絡分析以利於機器學習演算法之發展。 本研究以族群為基礎的世代追蹤研究進行流行病學分析。以迴歸為基礎的隨機過程分析、動態貝氏網絡分析運用於整合式篩檢世代追蹤資料。使用資料包含自1999年參與基隆社區的整合式篩檢計畫(Keelung Community-based Integrated Screening，KCIS)以及2005至2018年間參與彰化整合式篩檢計畫(Changhua Community-based Integrated Screening，CHCIS)之民眾。此社區整合式篩檢計畫包含多維度的測量生物醫學與人體相關指標測量，以及含蓋生活習慣之資料之收集。此社區長期追蹤資料亦收集包含高血壓、代謝症候群、糖尿病以及大腸直腸癌之主要結果。 本論文應用五階段馬可夫模型評估代謝症候群分類(Refined MetS-Related Classification，RMRC)以及兩個主要結果(心血管疾病與心血管疾病相關死亡)之疾病自然病程，並同時考慮其他競爭死因之影響。繼而以四階段馬可夫模評估高血壓前期及高血壓的疾病自然進程。 在機器學習運用方面，本研究以監督及非監督式演算法發展以人工智慧為基礎之心血管疾病以及疾病前期(Intermediate)狀態之新分類。在此基礎上，本研究運用隱馬可夫模型(Hidden Markov Model，HMM)之動態貝氏網絡分析發展結合生物路徑與新人工智慧分類之前期疾病(Intermediate state)進展，釐清此新分類之中間狀態的生物機轉。 結果 (1)對於心血管新興風險因子之探討 隨著f-Hb濃度漸升，調整其他相關因素之心血疾病疾病風險亦呈劑量濃度效應之方式漸增，而對於心血管疾病死亡也顯現出相同的趨勢。 在f-Hb與CRP之相關分析結果方面，調整年齡、性別、代謝症候群、運動、喝酒及抽菸後，f-Hb 濃度在50-99 ng/ml，100-499 ng/ml，以及500 ng/ml以上之CPR陽性危險勝算比則介於1.8-2.5倍之間。 (2)以迴歸為基礎的隨機過程模型(Regression-based Stochastic，RBS) 在考慮不同嚴重程度之代謝疾病隨機過程模型中，約30%之輕度代謝疾病狀態個案會改善成為無疾病狀態。將此一疾病自然改善納入考量後，輕度、中度，以嚴重代謝疾病狀態進展至心血管疾病之年風險分別為1.6%、4.7%，以及20.2%。男性進展成為代謝症候群之風險較高，而女性發生心血管疾病之風險則較高。女性以及年輕族群由輕度代謝疾病改善成為無病狀態之可能性較高。 運用四階段馬可夫模型藉由高血壓前期與高血壓間之淨返回速率(由四階段模型中以返回速率扣除進展速率得到)評估發展成為第2期高血壓之10年風險結果顯示，社區觀察資料相較於無介入之血壓自然進展在風險分層10%、50%，以及100%之族群分別下降達9%、42%，與77%。社區觀察資料與無介入之血壓自然進展相較，在高血前期呈現較高之比例；而對於高血壓則呈現較低之比例。此一結果顯示在社區中經過多年逐漸推行之生活型態改變下高血壓風險逐漸下降，而由於健康意識之提升，高血壓前期個案之偵測則漸增。 (3)利用有向無環圖(DAG)模型構建代謝症候群因果圖 動態貝式分析之建構主要應用於對於代謝症候群及心血管疾病之個人化風險預測。以條件為有抽菸、嚼檳習慣、教育程度為小學，以及尿酸、天門冬胺酸轉胺酶(GOT)、丙胺酸轉胺酶(GPT)、血液尿素氮（BUN）、肌酸酐異常之80歲男性，若目前狀態無罹患任一代謝症候群(FMD)，而10年發展為代謝症候群、發生心血管疾病及死於心血管疾病之機率分別為2.3%、76%及21%。而有抽菸、飲酒習慣、教育程度為高中、且有尿酸異常之68歲男性屬中度風險，未來10年發展至代謝症候群、心血管疾病及死於心血管疾病之風險為7.7%、48%及4%。而有規律運動、學歷為大學，且各項生化指標為正常之55歲女性屬低風險族群，相對應的風險值分別為6.7%、39% 及0 .23%. (4)隱馬可夫模型(Hidden Markov Model，HMM)之動態貝氏網絡分析結果 利用高斯隱馬可夫模式以代謝分數(標準化代謝因子總和)服從常態分佈下，比較兩個至七個不同隱狀態個數之模型估計結果，顯示五個隱狀態模型表現較其他隱狀態個數好。初始狀態對應五類狀態的比例分別為30%、15%、31%、19%及5%，而五個狀態對應的代謝分數則介於-4.37至4.60之間。Viterbi演算法對於可對於每個人的隱狀態路徑進行解碼。並由發生心血管疾病之存活曲線看出這五個族群的分類是具有辨別性的。 結論 心血管疾病預防以由傳統一般風險族群介入策略與高風險族群介入進展至目前的個人化精準預防策略。結合複雜之統計模型與大數據分析方法建構涵蓋生物機轉之動態風險預測模式並且奠基於此涵蓋疾病前期與心血管疾病以達到包含初段、次段以及末段之個人化精準預防策略至關重要。