AAV-BCAS2 在條件式剔除小鼠及阿茲海默症疾病模式小鼠中的治療效果

Abstract

BCAS2，也稱為pre-mRNA 剪接因子 (SPF27)，是一種大小為 26 kDa 的核蛋白，也是 hprp19 複合物的核心成分。 BCAS2參與pre-mRNA剪接，對細胞生長調控有很大影響。本實驗室先前的研究發現，BCAS2會參與DNA損傷修復和果蠅翅膀的發育，並且可以調節β-catenin pre-mRNA的剪接，本實驗室發現， CaMKIIα 驅動的 BCAS2 cKO 小鼠中的 β-catenin 表現量會降低。 有關β-catenin在神經元樹突生長中的調控已有大量文獻記載。在 BCAS2 cKO 小鼠中，我們觀察到 Ki67+ 細胞數量減少。Ki67 是一種常用的增殖標誌蛋白，這表明缺乏 BCAS2 可能會影響小鼠成年海馬迴神經新生。依據我們實驗室尚未發表的數據結果，透過 AAV-BCAS2 腦內注射增加 β-catenin的表現將改善 BCAS2 cKO 小鼠神經的樹突生長和學習行為測試的表現。因此，為了探究AAV target的細胞類型，我們在 WT 小鼠中進行了 AAV-DJ8 GFP 和 AAV-9 GFP 的顱內注射。結果表明，AAV 不僅可以target神經幹細胞和未成熟神經元，還可以target非神經元細胞，如星形膠質細胞和中間神經元。這些結果表示 AAV-BCAS2 可以透過自autonomous和non-autonomous effect調節神經發生。此外，我們想研究 AAV-BCAS2 是否會對 BCAS2 cKO 小鼠和阿茲海默疾病模式小鼠(APP)產生治療作用。結果表明，AAV-BCAS2 可以成功增加 cKO/BCAS2 小鼠中 Ki67+ 細胞的數量。在 APP 小鼠中，與 APP/GFP 對照小鼠相比，AAV-BCAS2 顱內注射還增加了 Ki67+ 和 DCX+ 細胞的數量。此外，與 APP/GFP 對照組相比，AAV-BCAS2 增加了 APP/BCAS2 小鼠中 β-catenin 蛋白的表現。