探討 EGR1 在代謝壓力下對於乳癌細胞的作用

Abstract

在固態實質腫瘤生長的過程中，癌細胞會大量消耗微環境中的氧氣及養份以滿足其快速生長的能量需求，尤其是距離腫瘤中心較近的癌細胞，其由血管提供的氧氣及養份也相對減少，導致腫瘤內產生代謝壓力。然而癌細胞會在遭受代謝壓力時改變代謝特性來適應不利的生存條件，甚至遷移至其他組織。在代謝壓力下癌細胞適應並生存的調控機制仍未被完整研究。 實驗室先前的研究分析了乳癌細胞MDA-MB-231在葡萄糖缺乏的情況下，其基因表達的變化，結果顯示轉錄因子EGR1顯著上調。作為一轉錄因子，EGR1已知會被多種壓力誘導並啟動下游基因的轉錄，研究證實其參與調節癌細胞的生長、遷移和侵襲，亦藉由凋亡調節細胞死亡，其在腫瘤生長的過程中扮演的角色仍未有定論。因此，我們試圖探討EGR1在代謝壓力下對於乳癌細胞適應性的調節作用。 本研究發現EGR1在葡萄糖、麩醯胺酸和精胺酸缺乏時會被誘導，且EGR1被誘導的情形在多種乳癌細胞株中皆可看到。我們亦建立三維細胞培養模型以模擬乳癌細胞遭受腫瘤內代謝壓力的情形，觀察到腫瘤球內產生代謝壓力時EGR1也有被誘導的現象，其表現量的增加和葡萄糖缺乏所造成的代謝壓力程度有關。 此外，EGR1被代謝壓力誘導的表現量上升是由ROS和p38路徑所調控，而EGR1的表現量上升顯著促進了細胞遷移，並有助於細胞在代謝壓力下生存，但並非透過抑制細胞內ROS的累積，且對於細胞凋亡僅有部分抑制。另一方面，小鼠實驗的結果顯示敲低EGR1顯著促進了小鼠體內乳癌腫瘤的生長，這可能是3D結構中各種養份及氧氣加成缺乏的結果。綜觀二維、三維細胞培養系統以及小鼠實驗的結果，我們推測EGR1在代謝壓力下對於乳癌細胞具有雙重作用，且其功能的轉換可能與代謝壓力的程度有關。透過探討EGR1的功能將有助於我們了解癌細胞如何感知並適應代謝壓力，進而區別對代謝壓力具有抗性的癌細胞群體，減少疾病的不良預後。