DNA第IIB型拓樸異構酶在荷爾蒙抗性攝護腺癌中對EZH2磷酸化後介導Solo Gene表現的調節機制

Abstract

"攝護腺癌發生率持續上升，至今已成為全球男性中第二常見的癌症，且目前並無有效的治療方式。EZH2蛋白作為Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2)的重要成員，被認為是攝護腺癌進展過程中的一大關鍵。治療攝護腺癌常見的「荷爾蒙療法」，藉由移除人體內雄性激素的生成或阻斷對其的接收以達到抑制癌細胞生長的療程，雖然能讓多數病人病情暫時穩定好轉，然而腫瘤仍有很高機率會復發並進展成為「荷爾蒙抗性攝護腺癌」的型態。在此過程中，EZH2於S21位點被磷酸化(Phosphorylated EZH2 at serine 21, pS21 EZH2)的量有上升的現象，使其脫離原本的PRC2複合體，產生「EZH2介導的基因表現轉換(EZH2-mediated Switch of Gene Expression)」，即從抑制基因表現的角色，轉為活化下游另一類別的基因群體(Solo Gene Expression)，從而在不依賴雄性激素的情況下維持腫瘤的生長。有鑑於以往研究指出，在雄性激素受體(Androgen Receptor, AR)受到雄性激素刺激後所活化下游基因表現的過程中，需要有第IIB型拓樸異構酶(Topoisomerase IIβ, TOP2B)的參與。因此，本篇研究著重探討進展至荷爾蒙抗性型態的攝護腺癌中，由pS21 EZH2所主導的基因活化過程中，TOP2B是否直接或間接地參與其中分子的調控機轉。我們發現TOP2B在有無雄性激素的刺激下，皆會與pS21 EZH2產生蛋白質交互作用，並共同結合於solo genes上游啟動子(promoter)或增強子(enhancer)上，進而促進此途徑的活化及相關基因的表達。透過深入分析各類分子介導基因表現的調節機制，我們期望建立一系列更全面且有效治療荷爾蒙抗性攝護腺癌的標準療程。"