HSP90輔助摺疊蛋白Ids2具維持粒線體DNA及ATP合酶穩定性之功能

Abstract

老化是種生理功能逐漸喪失的複雜現象。為了探討老化相關的分子機制，我們先以卡路里限制的生長條件培養酵母菌，這是一種行之有效的延長壽命的方法，之後進行定量質譜篩選，並偵測到酵母蛋白中對卡路里限制有顯著反應的所有磷酸化/去磷酸化位點。功能篩選發現Ids2在CR下被PP2C活化，在葡萄糖攝入時被PKA失活。營養過度消耗會損害HSP90-Ids2複合物的折疊活性，表現出熱敏感性、粒線體缺陷和壽命縮短。我進一步證明了Ids2作為維持粒線體DNA和功能必不可少的輔助蛋白。比對Hsc82物理相互作用蛋白、粒線體組成蛋白和具有呼吸缺陷的突變體基因這三個數據庫後，我篩選出Atp3，一個complex V ATP合酶的組成蛋白為 Ids2 的調控對象。IDS2的缺失使Atp3不穩定，Ids2中間區域的α-螺旋結合Atp3後進行折疊修飾。Ids2或Atp3的短缺導致粒線體DNA的丟失。膜間隙蛋白酶Yme1對維持Atp3蛋白量上扮演重要的角色。除此之外，細胞進行呼吸作用時，Ids2 表現量會大幅上升。總結上來說，本研究首次發現Ids2的折疊修飾對象，並解釋了Ids2的缺乏如何造成粒線體DNA丟失和粒線體功能障礙。