以分子動力學模擬探討上皮角蛋白K5/K14之分子結構組裝及力學性質

Abstract

上皮角蛋白是一種中間絲蛋白。它是維持人體最大器官皮膚表皮中細胞核穩定性的關鍵因素之一。它會吸收水分並承受外部壓力，從而影響皮膚的結構穩定性和機械性能。人的皮膚角蛋白由I型和II型角蛋白組成，通過鏈內氫鍵和鏈間的疏水作用能穩定地形成螺旋狀捲曲螺旋結構。K5/K14為本研究所探討的一種上皮角蛋白，關於此角蛋白的序列變異導致的遺傳疾病為遺傳性表皮分解水泡症，為普遍被大眾知道的泡泡龍疾病。根據文獻提出的角蛋白中間絲的組裝模型，在上皮角蛋白的結構之1B-1B區域之間旋鈕-口袋(Knob-Pocket)的交互作用會影響水平方向的組裝。另一方面發現在2B-2B結構域之間的ID1 接觸與中間絲的延長有關。目前X射線衍射實驗無法獲得全長中間絲的結構，因此不能全盤了解中間絲的組裝方式。本研究通過已知的蛋白質序列構建了完整的人體上皮角蛋白，應用全原子模型建構出角蛋白中間絲的模型並透過分子動力學模擬討論在1B以及2B結構域中二聚體及四聚體間的結構和氫鍵關係，以及透過拉伸分子動力學模擬獲得其力學特性，並且討論不同點位的錯義基因突變與其角蛋白組裝力學性質之間的相關性。我們發現在序列上不同位置的點突變會以不同方式影響1B區域的截斷四聚體結構，而對於2B區域相同位置的點突變並不一定影響異二聚體的結構，反之導致在四聚體的組裝差異。最後我們的結果與最新的實驗觀察結果進行進一步比較，連結基因造成的結構缺陷在分子尺寸上對於整體角蛋白中間絲的組裝情形以及力學性質的影響。