透過設計與特性分析新型羅非魚抗菌胜肽 TP1-1 及 TP2-5 用於提升創傷弧菌感染小鼠皮膚傷口之抗菌活性及治療效果

Abstract

"由於多重抗藥性 (Multidrug resistant, MDR) 細菌感染的案件層出不窮，發展新型態的抗生素已成為當務之急。抗菌胜肽 (Antimicrobial peptides, AMPs) 是一群獨特的小分子，在抵禦病原菌入侵及先天性免疫中扮演著重要的角色。近年來，已有研究證實遍布於各種生物之間不同種類的抗菌胜肽，例如 piscidin、defensin、cathelecidin 及 cecropin等。這些分子擁有強大的抗微生物、抗腫瘤以及抗發炎的能力，使其有機會在臨床治療上發光發熱。然而，抗菌胜肽因為藥物動力學，以及在活體具有顯著的細胞毒性，因此在臨床發展上受到重重的限制。因此，我們著手進行新型抗菌胜肽的開發，改善 Tilapia piscidin 1 (TP1) 及 Tilapia piscidin (TP2) 的治療特性。在本次研究中，我們利用一對低活性的 Tilapia piscidin 衍生物，TP1 及 TP2 作為模板，並且按照我們的理念，替換序列中選定的胺基酸來恢復兩親性平衡以及正電荷。藉此我們開發出兩個高活性且低毒性的抗菌胜肽，分別為 TP1-1 及 TP2-5 。在不同的溫度、pH值、蛋白酶以及人類血清的環境中，仍保有良好的活性，且在小鼠的表皮上幾乎沒有毒性。在創傷弧菌 (Vibrio vulnificus) 感染小鼠皮膚傷口的模式中，TP1-1 (6.25 微克/老鼠) 與 doxycycline (0.048微克/老鼠) 的治療結果相似，分別救活了 20% 及 25% 的小鼠，然而 TP2-5 (12.5微克/老鼠) 的存活率則高達 80% 。總而言之，透過以上的胜肽設計策略，我們發展出在活體中具有顯著活性的抗菌胜肽。因此，本研究構想可應用於新型抗菌胜肽的開發，讓未來的臨床試驗及臨床應用所遇到的瓶頸增添一線生機。"