探討Sorafenib衍生物在犬黑色素瘤的抗癌效果

Abstract

犬黑色素瘤是犬常見罹患的癌症之一，約佔所有癌症的4-7%。目前犬黑色素瘤的治療方式以手術切除為主，然而惡性的黑色素瘤在術後依然有很高的復發率，因此也期望能發展出新興的治療方式來更有效的治療犬黑色素瘤。Sorafenib為酪胺酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor) ，能阻斷RAS/RAF/MEK/ERK 訊息傳導路徑與轉錄訊息傳遞及活化子蛋白3 (Signal transducer and activator of transcription 3, STAT3) ，並且已核准用於治療人類晚期肝癌及腎細胞癌的小分子標靶藥物。近來，許多文獻也指出在人與犬的多種癌細胞中，STAT3 都呈現過度表現的現象，而STAT3 調控了細胞增生、存活及細胞凋亡，因此也被認為與癌症的形成有關。本篇研究的目的為探討Sorafenib 的衍生物SC-43 於犬黑色素瘤中的抗癌效果與其分子機制。由實驗結果發現， SC-43 在犬黑色素瘤細胞株中顯現出誘導細胞凋亡的能力，達到抑制腫瘤細胞生長的效果皆優於Sorafenib ，此效應是藉由SC-43 透過調降STAT3的活化進而影響下游相關蛋白Survivin 及 Cyclin D1 的表現量，進而影響細胞的生長與存活。SC-43 不僅能夠誘導細胞進行細胞凋亡，更發現到SC-43 能藉由活化細胞自噬造成犬黑色素瘤細胞的死亡。此外，利用SHP-1 抑制劑以抑制SHP-1 的活性，能夠反轉SC-43 所誘導的細胞凋亡，顯示出SC-43 是透過增加SHP-1 的活性，達到調降p-STAT3 的表現量。總結而言， SC-43 在犬黑色素瘤細胞中，藉由活化SHP-1 的活性來抑制STAT3 的磷酸化，進而誘導細胞凋亡與細胞自噬效應，達到更優於Sorafenib 的效果。更重要的是在小鼠的動物模式中，給予小鼠SC-43 10 毫克/公斤/天的劑量治療30天，腫瘤的大小僅為控制組的32% ，顯示出SC-43 具有顯著的抗癌效果。