勝?的合成及其結構分析 I． 胱胺酸衍生物的製備及其在勝?合成上的應用 II．利用核磁共振與分子模擬研究Polymyxin B類似物之三度空間立體結構

Abstract

以不同性質保護基所保護的胱胺酸衍生物，由於其保護基移去的方法不同，以及衍生物本身在合成過程中的溶劑—保護基取向的關係，使得利用此衍生物作為化學法合成勝?的起始物的應用大有可為。在加碘氧化形成此衍生物的過程中，由於雙硫鍵的形成會造成碘離子的生成，因而在含有甲醇的溶劑下反應時，其自由態的C端會有甲酯化的反應產生。而更進一步的研究發現，其的甲酯化的速率與程度與此胱胺酸衍生物之N端保護基的種類有很大的關係，以保護基Fmoc-和Boc-為例，當以Fmoc-為保護基時，其甲酯化的速率要比以BOC-為保護基時快速，至於這種保護基影響甲酯化速率的原因，則仍須進一步的研究。 由十個及七個天然胺基酸構成的二段polymyxin B類似物I . H2N-K-T-K-C-K-F-L-K-K-C-COOH ; I I . H2N-C-K-F-L-K-K-C-COOH ，其共同的特徵在於皆含有一個七勝?環，所不同的是前者在N端多了Lys-Thr-Lys之三勝?鏈。利用2D NMR及分子動態模擬將此二個類似物在DMSO中的三級結構解出，發現二者在結構上存在著相當大的差異，其中類似物Ⅰ的環狀部份構型較Ⅱ來的緊密且具有氫鍵的存在，而其親水性與疏水性胺基酸的相對空間位置 較具特殊性，亦較能符合其與lipid A結合的特性。在本篇論文的第二部份中，除了比較此二段勝?在結構上的差異及三勝?鏈對其環狀部份構型的影響外，更重要的，是藉由此二段類似物相異的三級結構去解釋其結構—功能的關係，最後則提出此polymyxin B類似物與lipid A可能的結合模型。