IL-15異構蛋白調控小鼠皮膚抗HSV-1免疫反應的研究

Abstract

第15號細胞激素（IL-15）具有維持記憶性CD8、自然殺手以及自然殺手T 細胞的發育和細胞數恆定的功能。IL-15 同時也具有驅化免疫細胞、血管新生以及增強發炎激素生成的作用。更多的證據指出組織中表現過量的IL-15與多種人類發炎疾病與癌化的相關。過去本實驗室的研究結果發現，正常小鼠體內除了表現IL-15之外，同時也能表現極低量的異構體IL-15。由於表現該異構體IL-15的ENU突變鼠，發生記憶性CD8細胞缺失的結果，我們將該異構體IL-15命名為DM-IL-15。經過表現DM-IL-15 DNA質體的小鼠皮膚，對於引起皮膚發炎的各式刺激例如:機械性刮擦、化學物質刺激或是免疫製劑處理都比未處理組皮膚呈現較不敏感的反應。這些反應包括皮層細胞增生程度、細胞趨化激素表現量（CXCL-1, G-CSF）以及嗜中性白血球浸潤數目等比正常鼠均顯著地降低。從HSV-1感染後第二天、第五天小鼠皮膚外觀的變化可以看到DM-IL-15會擴大病灶的範圍，且延遲傷口癒合的時間。從皮膚組織病理分析的結果可以看到直到HSV-1感染後第五天仍有浸潤細胞的存在，顯示仍有新的皮膚細胞因病毒感染而延長發炎反應。這可能都與HSV-1感染初期DM-IL-15使宿主免疫反應不夠活化造成的。 為了更深入了解DM-IL-15對於小鼠皮膚在HSV-1感染後引起的免疫反應所受到的影響，我們將表現DM-IL-15 DNA質體的小鼠皮膚，經過HSV-1 感染後，檢測179個與發炎反應相關基因的表現與未處理組的皮膚相比較。實驗結果發現：表現DM-IL-15的皮膚受HSV-1感染後，促進MAPK訊息傳遞鏈中的激酶蛋白（kinase）表現的基因包括Mapk14、Mapk8、Map2k6，其表現量明顯高於未表現DM-IL-15對照組皮膚。同時TLR中的受體蛋白（receptor）基因Tlr7，也是在表現DM-IL-15的皮膚中有更多的表現量。以上的大部分的基因會在表皮細胞表現，也都與NF-κB的訊息傳遞鏈有關連，顯示DM-IL-15可能藉由調控表皮細胞中的NF-κB活化路徑，使宿主細胞受到壓力（cell stress）時走向DNA修復等功能的路徑；除此之外，DM-IL-15轉染的皮膚會增加pERK、pp38、pJNK的表現量，顯示可能會有與對照組不同的抗HSV-1的策略。未來的研究方向將著重於DM-IL-15對NF-κB路徑與機制的影響。