慢性B型肝炎病毒感染之兒童及青少年在長期追蹤中其表面抗原自然廓清之影響因子研究

Abstract

研究背景及目的 B型肝炎病毒感染所造成的疾病是個重要的全球性健康議題，在長期追蹤治療慢性B型肝炎病患時，縱使目前已有許多抗病毒能加速B型肝炎病毒的e抗原陰轉(e seroclearance)甚至血清轉換(e seroconversion)，但隨著對B型肝炎病毒日益了解，大家已不僅僅滿足於e抗原血清轉換，B型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen)的自然廓清(spontaneous clearance)成為目前最被期待的結果；然而在過去的文獻中，縱然有成人的相關研究報導，但卻很少有長期追蹤從兒童至成年期之B型肝炎表面抗原自然消失病程的相關研究。在B型肝炎病毒的高盛行區，兒童期早期感染是造成慢性B型肝炎的重要原因；並且慢性B型肝炎是一個從兒童期至成人期的連續過程，兒童期的研究資料對於了解B型肝炎病毒感染病程早期的血清學變化和表面抗原的自然廓清是相當重要的線索。我們希望藉由這個從兒童時期追蹤至成年期早期的前瞻性長期追蹤世代研究來探討臨床上有哪些相關因子會影響兒童慢性B型肝炎病患的表面抗原自然廓清。 研究方法 本研究中，在家長/監護人的同意下，我們長期追蹤未曾接受B型肝炎病毒藥物治療、未使用過免疫抑制劑且未合併有後天人類免疫缺乏病毒感染的兒童慢性B型肝炎病患，並安排他們在台灣大學醫學院附設醫院小兒部接受每六個月一次的門診追蹤，在每次回診時，病患皆接受病史詢問、理學檢查、肝臟血清生化指標及B型肝炎病毒學指標的抽血檢驗，當臨床上有生化指標異常或病毒指標變化，門診追蹤時間間距將依病患情況調整。病患的B型肝炎疫苗史和其母親的B型肝炎病毒指標也是我們記錄、研究的標的因素。 研究結果 在這個研究中，我們一共追蹤了349位符合收案標準的病患，其中205位為男性，他們平均起始追蹤年紀為8.4 ± 3.9歲，平均追蹤時間為20.6 ± 4.4年，當中有42位(12%)病患在追蹤期間其B型肝炎表面抗原自動消失了，表面抗原消失的年紀從4.1至33.0歲，平均年齡為17.7 ± 7.8歲。在我們的研究觀察中可以發現，血清中B型肝炎表面抗原的濃度會隨著年齡漸增而遞減，表面抗原的平均年廓清率為0.58 % /年，並且所有病患的B型肝炎表面抗原消失前皆先經過e抗原陰轉的過程。經由統計分析發現，當病患的母親為B型肝炎表面抗原帶原時，病患的B型肝炎表面抗原年廓清率較低，母親的表面抗原帶原狀態和病患的表面抗原自然廓清的關係有統計學上顯著的意義(p值< 0.001)。更進一步分析發現，如果病患一開始加入研究時的起始B型肝炎表面抗原濃度≦1,000 IU/mL，則他有較高的機會可以達成自發性的B型肝炎表面抗原廓清，其HR=5.23，p值<0.001，達統計學上顯著意義。利用病患加入追蹤時的起始B型肝炎表面抗原濃度為指標，當以B型肝炎表面抗原濃度≦1,000 IU/mL為指標門檻來預測病患達成B型肝炎表面抗原自然廓清的機會時，其敏感度為38.1%、特異度為90.6%、陽性預測率為35.6%、陰性預測率為91.4%。 結論 在長期追蹤患有慢性B型肝炎的兒童病患時，當病患已經達成B型 肝炎e抗原陰轉，且他/她的母親非B型肝炎表面抗原帶原者、病患在 兒童期加入追蹤計畫時的初始表面抗原濃度≦1,000 IU/mL，都代表了 此病患有較高的可能性能達成B型肝炎表面抗原的自然廓清。

Backgrounds and Aims Clearance of hepatitis B surface antigen (HBsAg) is the desirable outcome of chronic hepatitis B virus (HBV) infection. Little is known about the natural history of surface antigen decay from childhood to adult life. We investigate the factors predicting spontaneous HBsAg clearance in this long-term prospectively followed cohort from childhood into adult life. Materials and Methods Chronic HBV-infected children without treatment were followed longitudinally every 6 months. At each visit, liver functions profiles and HBV markers were checked. Hepatitis B vaccination history and the maternal HBV markers were also studied. Results A total of 349 children (205 males) were followed for 20.6±4.4 years with initial ages of 8.4±3.9 years. Forty-two patients (12.0%) cleared HBsAg spontaneously. The HBsAg titers decayed with age, with an average annual clearance rate of 0.58%. Children had a lower annual HBsAg decay rate if their mothers are HBsAg carriers (P < 0.001). Hepatitis B e antigen (HBeAg)-seroconversion is a favorable predictor for spontaneous HBsAg clearance (P = 0.04). Those with HBsAg titer ≦1,000IU/mL at enrollment during childhood have a higher rate of HBsAg clearance (HR = 5.23 ; P < 0.001). Using HBsAg titer ≦1,000IU/mL to predict HBsAg clearance, the sensitivity is 38.1%, specificity 90.6%, positive predictive value 35.6% and negative predictive value 91.4%. Conclusions During long-term follow-up, patient who has a non HBsAg-carrier mother, is an HBeAg seroconverter, and with initial HBsAg level ≦1,000IU/mL is favorable for spontaneous HBsAg clearance.