艾美氏致突變性試驗的化學結構之骨架分析

Abstract

由於艾美氏致突變性試驗需要耗時兩個禮拜並且測量每個化合物在一個濃度之下針對五個沙門氏菌品系需要3110美金，因此電腦模擬預測模型便被Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) 推薦在藥物發展過程中於臨床前階段使用作為初步篩選的工具。目前用於艾美氏致突變性的工具主要有兩種: 結構性警示以及定量構效關係。結構性警示著重於功能性基團而定量構效關係則著重於系列類似物的支鏈。這兩種方法並不提供關於致突變性的化合物骨架結構資訊，因此當化合物的致癌性質是由於它的骨架結構而不是他的子結構時，這兩種方法的幫助就不大。 本篇論文中我們從大量的化學結構中分析其骨架結構以及它們的致突變性質，對資料進行階層化的整理並建構出骨架結構樹，針對化學結構中骨架與致突變性的關係做進一步分析。 艾美氏致突變性試驗的結果常做為致癌性的參考指標，因為致突變性質與致癌性有相當緊密的關聯性。在本論文中藉由過去艾美氏致突變性試驗的結果，利用結構獵人進行化合物骨架結構的分析建構出骨架結構樹，並透過骨架結構樹之間的親子關系列出主要含有致突變性質的化合物骨架結構清單。對於部分含有致突變性質的化合物骨架結構也利用骨架結構樹的同輩關系列出了一些結構上的修改建議。化合物骨架結構是藉由結構獵人分析而得來的。結構獵人不只計算了化合物的化學骨架也建立了一個描繪出結構骨架之間關係的骨架樹。這樣的關係可以用來修改有潛在致突變性可能的骨架結構變成沒有突變可能的骨架結構。詳細的致突變性骨架結構以及無致突變性骨架結構的列表也可藉由這樣的的骨架樹分析來建立。這樣的列表對於藥物發展是很有幫助的，特別是在臨床前的領導結構的修改以及安全性篩選階段。