侵入性黴菌感染使用voriconazole之療劑監測研究

Abstract

背景 : Voriconazole為新一代三唑類廣效抗黴菌藥品，主要用來治療侵入性麴菌感染，本身經由肝臟酵素CYP2C19所代謝，具有非線性藥品動態學特性，易造成病人voriconazole血中濃度個體差異性大；亞洲族群約有20-30%為CYP2C19慢代謝者，這類病人有較高比例發生與濃度相關之不良反應，如肝毒性、視聽力幻覺等。目前臺灣尚未有voriconazole療劑監測相關資料建立，本研究以前瞻性收案使用voriconazole的病人，藉由量測voriconazole血中濃度，評估病人臨床療效以及不良反應與voriconazole血中濃度間之關聯性。 研究目的 : 分析收案期間voriconazole處方型態，包括使用劑量、途徑、適應症、併用藥品、治療天數等，以及評估voriconazole血中波谷濃度（trough concentration）、波峰濃度（peak concentration）與臨床療效、不良反應之相關性。 研究方法 : 本研究於2009年3月1日至2010年6月30日間，在國立臺灣大學醫學院附設醫院前瞻性收案門診或住院使用voriconazole治療的病人，經由病人簽署受試者同意書，等病人使用voriconazole 5-7天達穩定血中濃度狀態後，服用（或注射）早晨的劑量之前量測血中波谷濃度（trough concentration）；等到服用口服錠劑2小時後（或注射結束後1小時），量測血中波峰濃度（peak concentration），測量儀器為高效能液相層析儀系統（HPLC）以UV偵測吸收波長，並提供醫療團隊血中濃度結果報告，視病人臨床反應調整voriconazole劑量或更換其他抗黴菌藥品。 於收案期間記錄病人基本資料、實驗室檢驗值、voriconazole處方型態等，並觀察療程中有無發生不良反應或藥品交互作用，其中不良反應以Naranjo scale評估與voriconazole之相關性；於病人結束voriconazole療程後，請感染專科醫師評估療程適應症與治療反應，若治療結果為治癒或部分治癒則定義為治療成功。 統計方法以χ2 test、Student’s t test、Mann-Whitney U Test比較兩組樣本間之差異，以及使用ANOVA進行三組樣本之比較。以多變項羅吉斯迴歸模式以及運用廣義估計等式（generalized estimating equations，GEE）校正病人有重覆量測資料如voriconazole濃度、肝腎功能指數等，以評估voriconazole血中濃度是否為影響療效與不良反應重要相關因子，另外使用複廣義相加模式分析（generalized additive model，GAM） 找出療效與不良反應的血中濃度分界點。 研究結果 本研究總共收案68人，有效樣本為40人，共有53次療程。病人中位數年齡為46歲( 18-85歲)，男性與女性比例19 : 21，潛在疾病以血液疾病為主，占有82.5%。收案期間之療劑監測資料，共收集波峰濃度有42 筆與波谷濃度有103筆，病人量測voriconazole次數中位數為2次（1-11），共有11位病人量測次數達3次以上，這些病人自己所有量測波谷濃度中，濃度差距可達2.5-33.7倍，代表病人自體間濃度差異性很大；另外，第一次監測血中濃度中有12位病人（30%）是落於文獻建議範圍之外（1 - 6 mcg/mL），且病人濃度個體差異性大，差距達1-93倍；靜脈注射維持劑量平均值為7.28 ± 1.76 mg/kg/day，波峰濃度中位數為4.74 mcg/mL（1.16-15 mcg/mL），波谷濃度中位數為3.0 mcg/mL（0.33-18.6 mcg/mL）；而口服劑量平均值為8.62 ± 3.27 mg/kg/day，口服波峰濃度中位數為4.24 mcg/mL（0.48-8.83 mcg/mL），波谷濃度中位數為2.81 mcg/mL（0.2-10.97 mcg/mL）。 適應症評估方面，有78%療程為確定或極為可能侵入性黴菌感染，感染部位與致病黴菌以肺部及麴菌感染為主。治療反應有43.4%為治療成功案例，完全治癒、部分治癒各占一半比例；56.6%治療失敗案例中，評估結果以疾病惡化占最多數（28.3%），而治療反應評估為死亡者占17.0%，其中只有5.7%因為侵入性黴菌感染而死亡；治療天數中位數為45天（5-355）。 收案期間所發生與voriconazole相關之不良反應中，最常見為肝毒性事件（30.2%），表現型態以膽汁鬱積類型占多數（43.8%），其次為視覺障礙與幻覺情形各占有17.0%與7.5%，而這些不良反應開始作用時間（onset）在開始使用voriconazole後約10天左右即發生。藥品交互作用方面，最常見併用藥品alprazolam（20.8%），其次為cyclosporine（15.1%），大致上併用藥品有參考仿單與文獻調整劑量與監測相關數值。 影響voriconazole治療反應最重要相關因子為潛在血液疾病狀態（OR= 7.29，95% CI : 1.37-38.82），血中濃度方面如波谷濃度、療程中位數濃度等在控制其他相關因子後與治療反應呈正相關，但未達統計顯著意義。不良反應方面，voriconazole血中波谷濃度為影響肝毒性重要相關因子，在控制其他相關因子後波谷濃度OR = 1.20（95% CI: 1.01-1.42），並且以GAM發現毒性濃度分界點為4.5 mcg/mL，而病人療程前ALP基準值為影響肝毒性最重要因子，OR=2.27 ( 95% CI: 1.03-5.02 )；在幻覺不良反應分析中，voriconazole波峰與波谷濃度皆為重要相關因子（波谷濃度: OR=1.54，95% CI: 1.23-1.94；波峰濃度: OR=1.43，95% CI:1.12-1.82）；反觀另一神經毒性視覺障礙，即使在控制其他相關因子，不論是voriconazole波峰或波谷濃度皆無達統計顯著意義（波峰濃度:OR=0.93，95% CI: 0.70-1.25；波谷濃度: OR=1.00，95% CI: 0.81-1.23）。 結論 本研究中病人以血液疾病族群為主，有22.5%為B型肝炎帶原者，而voriconazole主要用來治療侵入性肺部麴菌感染，治療反應有43.4%為治療成功案例，不良反應以膽汁鬱積型之肝毒性占多數。voriconazole血中濃度病人個體間與自體間差異性大，血中濃度為影響不良反應之肝毒性與幻覺的重要相關因子，其中肝毒性濃度分界點為4.5 mcg/mL；在治療反應方面，voriconazole血中濃度呈現正相關但未達統計顯著意義，而潛在血液疾病狀態則為影響治療反應最重要因素。