不同磺醯尿素類對於第二型糖尿病病人心臟血管風險之藥物流行病學研究

Abstract

研究背景 大血管併發症為第二型糖尿病病人的主要死因，因此糖尿病的重要治療目標為減少併發症的發生。然而，1970年代的UGDP研究卻發現：第一代sulfonylurea (tolbutamide)可能會增加病人的心血管死亡率。由於sulfonylurea也會抑制心血管系統的KATP channel，進而抑制缺血預適應(ischemic preconditioning)的保護作用，增加對心肌細胞的傷害。但之後的UKPDS研究卻沒有發現glyburide對心血管系統的不良影響，許多觀察性研究的結果也不一致。有鑑於各個sulfonylurea的對心血管系統的作用不盡相同，且目前sulfonylurea仍為糖尿病治療的前線藥物，而國內尚無探討此議題的流行病學研究，藉由本研究之進行希望能提供醫療人員選擇糖尿病藥物之參考。 研究目的 本研究目的為針對新開方口服糖尿病藥物的糖尿病病患，探討不同sulfonylurea相對於metformin，在心臟血管相關的安全性問題。 研究方法 本研究為一回溯性世代研究，以健保資料庫2005年百萬人承保抽樣歸人檔(LHID 2005)為研究材料，收納40歲以上，新開方之口服糖尿病藥物為單獨使用sulfonylurea (SFU組)、單獨使用metformin (MET組)、或sulfonylurea合併metformin雙重用藥(SFU+MET組)的第二型糖尿病病人。研究設計主要兩大部分，第一部分為描述性統計分析：比較各組間的基本流行病學資料、併用心血管藥物、及共存疾病的情形。第二部分為存活分析：利用time-dependent Cox’s proportional hazard model，針對冠心病住院事件、心衰竭住院事件、以及缺血性中風住院事件此三個研究終點，進行多變項迴歸分析，探討使用sulfonylurea的短期 (30天)及長期(365天)影響。此外也將sulfonylurea的個別品項獨立出來，分析不同sulfonylurea，對病人心血管疾病風險的影響。 研究結果 研究族群共25,536人，其中SFU組有12,494人、MET組有7,840人、SFU+MET組有5,202人。第一部分研究結果：MET組的年齡顯著高於其他兩組，男性比例、平均追蹤期間、及換藥比例則低於其他兩組。除了慢性腎衰竭以外，MET組的共存疾病的比例大多高於其他兩組；除了後線降血壓藥物以外，MET組使用心血管藥物的比例也大多高於其他兩組。第二部分研究結果：將所有sulfonylurea視為一個變項，校正其他干擾因子後，無論是30天或365天模式，均不影響冠心病事件、急性心肌梗塞事件、以及心衰竭事件的風險。但使用sulfonylurea的病人相較於未使用者，短期內發生缺血性中風的風險較低，HR為0.735 (95% CI 0.569-0.949)。若進一步將sulfonylurea的個別品項獨立出來，無論短期或長期影響，使用glipizide的病人，發生冠心病事件的風險均較高；使用glyburide的病人則風險較低。但兩藥物均只有在365天的長期影響分析才達到顯著：glipizide在劑量模式的HR為1.002 (95% CI 1.000-1.004)；glyburide在有無模式的HR為0.702 (95% CI 0.510-0.966)。急性心肌梗塞事件方面，使用glipizide的病人，無論短期或長期影響，發生事件的風險均顯著較高，且累積劑量越高則風險越高。心衰竭事件方面，無論短期或長期影響，使用glipizide均會增加病人發生事件的風險，且累積劑量越高則風險越高。而單獨使用gliclazide相對於單獨使用metformin的病人，30天內發生心衰竭事件的HR為1.635 (95% CI 1.017-2.630)。缺血性中風事件方面，使用glimepiride的病人，30天內發生事件的HR為0.593 (95% CI 0.371-0.949)。 結論 個別sulfonylurea影響心血管疾病的風險不盡相同。本研究發現使用glipizide，可能會增加病人發生急性心肌梗塞及心衰竭的風險，因此使用於高危險群病人要特別小心，至於其他sulfonylurea對心血管風險的影響，則需要更多研究，才能得到較明確的結果。