某醫學中心使用Fluconazole與其他抗黴菌藥品治療Candida glabrata菌血症之療效分析

Abstract

背景： Fluconazole是治療念珠菌菌血症的首選藥物之一，目前雖然大部分的念珠菌菌種對於fluconazole都有感受性（susceptible，定義為最小抑菌濃度（MIC）≦ 8 mg/L）。但是，對於fluconazole有抗藥性（resistant，定義為MIC ≧ 64 mg/L）或呈現劑量依賴型感受性（susceptible-dose dependent，S-DD，定義為MIC = 16 ~ 32 mg/L）的菌種比例愈來愈高，尤其是Candida glabrata。許多文獻認為若維持fluconazole的每日劑量除以最小抑菌濃度之比值大於至少25-50，即能夠有效治療念珠菌感染，只是目前的研究多侷限在對fluconazole感受性較好的菌株或是念珠菌黏膜感染，所以是否能使用fluconazole治療C. glabrata菌血症仍然有許多爭議。 研究目的： 比較以不同劑量之fluconazole與其他抗黴菌藥品治療C. glabrata菌血症的臨床效果，並評估fluconazole劑量與相對應之C. glabrata 最小抑菌濃度的比值和C. glabrata菌血症治療效果之間的相關性，尤其當菌株的最小抑菌濃度為16~32 mg/L時的治療效果。 研究設計： 本研究納入2002年6月1日至2003年12月31日和2009年6月1日至2010年12月31日期間於臺大醫院治療C. glabrata菌血症的病人，以病歷回顧的方式收集病人基本資料、合併症、可能影響預後的潛在因子、C. glabrata菌血症發作前所使用的抗生素或抗黴菌藥物使用情形、相關的血液培養和對抗黴菌藥物的感受性結果、臨床表徵、所使用的抗黴菌藥物、相關檢驗數值和治療結果。 利用SAS統計套裝軟體（9.2版）整理資料及統計分析。統計方法包含卡方檢定、費雪精確檢定、t-test和Mann-Whitney U test。存活曲線由Kaplan-Meier method繪製並以Log-rank test比較差異。死亡危險因子分析則使用單變項分析與多變項邏吉斯逐步迴歸分析。

研究結果： 本研究共納入104位感染C. glabrata菌血症的病人，全體病人的年齡中位數為68歲，男女比例約為55：45，大部分的病人為院內感染。合併症方面，Charlson’s comorbidity score中位數為5分，癌症是所佔比例最高的合併症（64.4 %），其次為心血管疾病（58.7 %），腸胃道疾病、糖尿病和腎臟疾病也佔有一定的比例。另外，有30.7 %的病人免疫功能低下，發作前72小時內有使用呼吸器、導尿管或接受靜脈營養的比例分別為31.7 %、37.5 %和55.8 %。發作時身上有中央靜脈導管的比例高達九成，大部分的病人在發作前30天內也幾乎都有接受抗生素之治療，發作時Pitt bacteremia score中位數是2分，APACHE II score中位數為19.5分。 有一半（51.0 %）的病人未接受經驗性的抗黴菌藥物治療，有使用經驗性治療的病人則大多使用fluconazole（45.2 %），依照校正為正常腎功能的維持劑量以400 mg/day為主；確切治療的藥物選擇上，使用fluconazole、amphotericin B和echinocandin類藥物的比例分別為41.4 %、24.0 %和16.3 %，有18.3 %的病人未接受確切治療，使用fluconazole的病人中，51.2 %的病人維持劑量≦400 mg/day。全體病人在發作後第28天的死亡率為52.9 %，達到成功治療效果的比例則為45.2 %。經驗性治療選擇何種藥物或沒有用藥的病人之預後並無顯著差異：確切治療若使用fluconazole則治療效果較差：fluconazole、amphotericin B和echinocandin類藥物在發作後第28天達到成功治療的比例分別為39.5 %、64.0 %和70.6 %（p=0.04）。針對確切治療使用fluconazole的病人，每日劑量＞400 mg的死亡率較使用≦400 mg的低（38.1 % vs. 72.7 %），而且達到成功治療效果的比例較高（61.9 % vs. 27.3 %），達到統計上的顯著差異，p值皆為0.03。當fluconazole每日劑量除以最小抑菌濃度的比值＞25或50時，觀察到死亡率較低且治療效果較好的趨勢，即使針對最小抑菌濃度較高（16~32 mg/L）的C. glabrata菌株，治療效果和amphotericin B和echinocandin類藥物比較亦未有顯著差異。 以單變項分析評估影響發作後第28天死亡率的危險因子，包含Charlson’s comorbidity score較高（p=0.04）、有使用呼吸器（p=0.02）、導尿管（p=0.01）、接受靜脈營養輸注（p=0.03）、未移除或更換中央靜脈導管（p=0.02）、有敗血性休克的臨床表徵（p=0.04）及較高的Pitt bacteremia score和APACHE II score（p＜0.05），住院天數（尤其是發作後住院天數）和死亡率成反比關係。而APACHE II score ≧23（OR：7.78，p=0.0032）、在C. glabrata菌血症發作前72小時有使用導尿管（OR：1.52，p=0.0295）和接受靜脈營養輸注（OR：3.79，p=0.0473）是影響C. glabrata菌血症發作後第28天內死亡之獨立危險因子。 結論： 若欲使用fluconazole治療C. glabrata菌血症，建議使用＞400 mg/day的維持劑量（校正為正常腎功能後的劑量），且應監測最小抑菌濃度。對於最小抑菌濃度≦32 mg/L的菌株，使用fluconazole的治療效果似乎不遜於其他抗黴菌藥物，但應維持每日劑量除以最小抑菌濃度之比值至少＞25。而C. glabrata菌血症發作當時的疾病嚴重程度、是否使用導尿管和接受靜脈營養輸注會顯著影響C. glabrata菌血症發作後第28天的死亡率。