神經生長素1基因變異對桶狀皮質及海馬形成的 γ-胺基丁酸系統和神經新生的影響

Abstract

Neuregulin1(NRG1，神經調節素1)的功能為調節神經細胞發育及細胞遷移，且nrg1 基因是精神分裂症(schizophrenia)的易感性基因之一。此疾病成因可能因為基因、發育、神經傳導物質發生異常所造成。NRG1基因變異老鼠的過動和認知行為異常和精神經分裂症病人症狀類似，因此可用來做研究精神分裂症病因的動物模式。目前已知精神分裂症病人前額葉皮質麩胺酸鹽脫羧酶-67（GAD67）mRNA和蛋白質表現都比正常人少，且在齒狀迴的neural stem cells（ki-67）也是顯著較正常人少。本篇研究利用免疫化學染色比較八週NRG1變異小鼠(△TM+/-)及野生型小鼠的桶狀皮質(barrel cortex)及海馬結構(hippocampal formation) 區域內蛋白質的表現及神經細胞生成情形，以探討NRG1變異小鼠行為異常背後的可能機制。 我們發現 1.桶狀皮質 (i) 桶狀皮質第二/三層：與野生型小鼠比較，NRG1變異小鼠GAD67神經末梢密度顯著下降。 (ii) 桶狀皮質第四層：與野生型小鼠比較，NRG1變異小鼠GAD67神經末梢密度顯著下降，小白蛋白(Parvalbumin，PV)細胞體個數亦顯著減少。 (iii) 桶狀皮質第五層：與野生型小鼠比較，NRG1變異小鼠GAD67 神經元細胞體個數顯著上升，而PV細胞體個數顯著減少。 (iv) 桶狀皮質第六層：與野生型小鼠比較，NRG1變異小鼠PV細胞體個數和神經末梢密度顯著減少。 2.背側海馬結構 (i) CA1錐狀細胞層: 與野生型小鼠比較，NRG1變異小鼠γ-胺基丁酸A受體α1（GABAARα1）神經末梢密度顯著上升 (ii) CA3錐狀細胞層: 與野生型小鼠比較，NRG1變異小鼠GAD67神經末梢顯著上升，酪胺酸羥化酶(tyrosine hydroxylase，TH)神經末梢亦顯著上升。 (iii) 齒狀迴顆粒細胞層:與野生型小鼠比較，NRG1變異小鼠GAD67神經末梢顯著上升。在顆粒細胞下區(Subgranular zone, SGZ)，NRG1變異小鼠在第四天犧牲的SGZ BrdU細胞數顯著減少。 3.腹側海馬結構 (i) CA1錐狀細胞層:與野生型小鼠比較，NRG1變異小鼠GABAARα1神經末梢的密度顯著上升。 (ii) CA3錐狀細胞層:與野生型小鼠比較，NRG1變異小鼠酪胺酸羥化酶(tyrosine Hydroxylase，TH)神經末梢顯著增加。 (iii) 齒狀迴顆粒細胞層:與野生型小鼠比較，NRG1變異小鼠GABAARα1神經末梢的密度顯著上升。 4.Posterior periventricle (pPV): 與野生型小鼠比較，在第四天、第十天犧牲的BrdU細胞數，NRG1變異小鼠細胞數顯著減少。 5.胼胝體(corpus callosum): 與野生型小鼠比較，在第十天犧牲的BrdU細胞數，NRG1變異小鼠細胞數顯著增加。 綜合以上所述，NRG1變異可能會影響桶狀皮質和海馬結構的伽瑪胺基丁酸(GABA)系統、海馬結構的多巴胺系統、齒狀迴及pPV的神經新生，這可能為NRG1變異小鼠行為異常的原因之一。