新穎腦部造影用正子斷層掃描造影劑的開發

Abstract

第一部份: 氟-18 標誌 GBR12935 衍生物之正子斷層掃描造影劑之合成與造影研究 為了發展出適合的多巴胺轉運體造影劑用於古柯鹼成癮及帕金森氏症的研究，一個具有潛力的 GBR12935 衍生物 I-13 被挑選進行放射標記。為成功合成 18F-I-13 必需先設計出穩定且易於進行 18F 標記的前驅物，diaryliodonium salts 具有缺電子和良好的離去基性質，可與多種親核基進行取代反應。利用羥基以乙醯基保護之三種不同取代的 diaryliodonium tosylate salts I-18, I-22 與 I-23 做為18F 標記前驅物，經放射合成標記得到 18F-I-13 的放射化學產率分別為 0.3%, 0.6% 和 1.8% (end of synthesis, EOS)。經由小動物正子斷層掃描結果得知 18F-I-13 在給予 40-50 分鐘後，大鼠紋狀體開始有明顯的累積，隨著時間的增加 80-120 分鐘開始衰減，代表 18F-I-13 會累積於大鼠紋狀體並具有良好的清除率，此外於動態掃描 60 分鐘時，於尾靜脈注入 GBR12909 (1 mg/kg) 進行displacement study，10 分鐘後 18F-I-13 即被清除至與小腦之背景值相同，此結果顯示 18F-I-13 擁有發展為多巴胺轉運體正子斷層掃描造影劑的潛力。 第二部份: 碳-11 與氟-18 標誌 Dihydrotetrabenazine 衍生物之正子斷層掃描造影劑之合成與造影研究 美國藥物食品暨藥物管理局於 2008 年核准消旋混合物 TBZ 做為治療亨丁頓舞蹈症之藥物，研究指出 VMAT2 存在單胺類神經細胞中，在本論文中以 DTBZ 衍生物為主軸，分別合成碳-11 與氟-18 標誌的DTBZ 衍生物 (II-15, II-16 與 II-17) 並進行大鼠正子斷層造影實驗，小動物正子斷層掃描結果數值可知以 10-(+)-11C-DTBZ (3.74) 的紋狀體/小腦累積比例高於 9-(+)-11C-DTBZ (2.50)，由此結果可預期 10-(+)-11C-DTBZ具有成為新穎偵測腦部 VMAT2 分佈，評估帕金森氏症病人多巴胺神經元退化情形的臨床應用潛力。 第三部分: 一系列做為 5-HT7 受體之正子斷層掃描造影劑之合成與小動物造影研究 血清素是單胺類神經傳遞物質中的一種，在哺乳動物中血清素對正常生理和行為扮演多種作用，截至目前對 5-HT7 受體的了解有限，為開發具 5-HT7 受體選擇性的正子探針，一系列5-HT7 受體配位體被挑選出進行 18F 標記 (18F-II-12, 18F-II-14, 18F-II-18, 18F-II-20 與 18F-II-22)。由動物造影實驗結果顯示不論是單獨注射正子探針或是先給予 elacridar 或 cyclosporin A，化合物 18F-II-12, 18F-II-14, 18F-II-18, 18F-II-20 與 18F-II-22 均無法累積於中樞神經系統，大部份的放射活性皆累積於胃腸道中。

Part I Radiosynthesis and microPET Study of 18F-Labeled GBR12935 Derivatives To develop novel dopamine transporter (DAT) radiotracers as tools to study the roles of DAT in the etiology of cocaine addiction and Parkinson’s disease, a potential derivative of 1-[2-(diphenyl-methoxy)ethyl]-4-(3-phenylpropyl)piperazine (GBR12935), I-13, was chosen for radiolabeling. A suitable precursor for successful preparation of 18F-I-13 is essential. The diaryliodonium salts possessing electron-deficient and good leaving group properties allow nucleophilic aromatic substitution with various nucleophiles. A series of diaryliodonium tosylates, I-18, I-22 and I-23, which protected by acetyl group, were reacted with n.c.a. K18F to provide 18F-labeled I-13 in 0.3, 0.6 and 1.8% yields (end of synthesis, EOS), respectively. 18F-I-13 showed a significant and selective uptake in striatum (40-50 min) and exhibited good washout characteristics (80-120 min) in rat brains in animal-PET studies. In addition, in a dynamic scan, intravenous injection of GBR12909 (1 mg/kg) into the tail vein at 60 min resulted in a rapid clearance of 18F-I-13 from the striatal area and its accumulation reduced to the cerebellum level. These promising data suggest that the 18F-I-13 is a potential PET imaging agent for DAT. Part II. Radiosynthesis and Animal-PET Study of 11C- and 18F-Labeled Dihydrotetrabenazine Derivatives In August 2008, racemic tetrabenazine (3-(2-methylpropyl)-9,10-dimethoxy- 1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-benzo[