ABCB1、CYP3A4、CYP3A5、POR基因多型性及其他因素對腎臟與肝臟移植病人tacrolimus血中濃度之影響

Abstract

簡介： 臨床觀察發現腎臟與肝臟移植的病人，即便使用相同劑量的tacrolimus （TAC），個體間的血中濃度變異還是很大。過去研究發現有許多因素可能會影響TAC的血中濃度，然而所獲得的結果缺乏一致性，故本研究將所有可能會影響TAC血中濃度的因素納入分析，探討各種因素對TAC血中濃度的影響。 方法： 本研究由兩部分組成：第一部分為因素分析，第二部分為基因多型性研究。納入條件包含在2008年1月1日至2015年7月31日腎臟或肝臟移植的病人，並且在移植後使用TAC作為免疫抑制劑且須持續服用至少6個月，此外移植時的年齡須介於20到 65歲。排除條件包含再移植或多重器官移植、非亞裔以及人類免疫缺乏病毒反應呈陽性的病人。TAC用劑量調整谷濃度（dose normalized trough concentrations，dnC0；與dosing weight and dose normalized trough concentrations，dnC0/DW）來表示，使用三個評估點：移植手術住院期間、移植後3個月以及移植後6個月。統計方法使用單變項及多元迴歸分析、獨立樣本t檢定、ANOVA（analysis of variance）、Chi-squared test以及Fisher's exact test。 結果： 本研究納入227個腎臟移植病人，在移植手術住院期間的多元迴歸分析，發現會顯著影響TAC dnC0或dnC0/DW的因素有年齡、性別以及有無使用proton pump inhibitors（PPI）；在移植後3個月的多元迴歸分析，發現會顯著影響TAC dnC0或dnC0/DW的因素有年齡、性別、有無使用PPI、hemoglobin（Hb）；在移植後6個月的多元迴歸分析，發現會顯著影響TAC dnC0或dnC0/DW的因素有年齡、性別、有無使用MMF（mycophenolate mofetil）或MPS（mycophenolate sodium）、hematocrit（Hct）以及類固醇的體重校正每日劑量。 本研究納入199個肝臟移植病人，在移植手術住院期間的多元迴歸分析，發現會顯著影響TAC dnC0或dnC0/DW的因素有TAC的劑型（Prograf ®或Advagraf ®）、有無使用類固醇、有無使用PPI以及albumin；在移植後3個月的多元迴歸分析，發現會顯著影響TAC dnC0或dnC0/DW的因素有Hb、AST（aspartate aminotransferase）、TAC的劑型（Prograf ®或Advagraf ®）、有無使用類固醇以及有無感染；在移植後6個月的多元迴歸分析，發現會顯著影響TAC dnC0或dnC0/DW的因素有AST、有無感染、Hb、TAC的劑型（Prograf ®或Advagraf ®）以及有無糖尿病。 基因多型性分析共納入55個腎臟移植病人，發現在移植後的三個評估點，一致顯示會顯著影響TAC dnC0與dnC0/DW的基因是CYP3A5*3，將病人分成CYP3A5表現型和CYP3A5非表現型，CYP3A5非表現型的TAC dnC0與dnC0/DW是CYP3A5表現型的1.8至2.7倍。 結論： 在腎臟移植的病人，會顯著影響TAC dnC0或dnC0/DW的因素有年齡、性別、有無使用PPI、Hb、Hct以及類固醇的體重校正每日劑量；在肝臟移植的病人，會顯著影響TAC dnC0或dnC0/DW的因素有TAC的劑型（Prograf ®或Advagraf ®）、有無使用類固醇、有無使用PPI、albumin、Hb、AST、有無感染以及有無糖尿病；在基因型的部分，CYP3A5基因變異在腎臟移植後的3個評估點皆會顯著影響TAC的dnC0與dnC0/DW。當上述因子有顯著改變時，需要密切監測病人的TAC血中濃度。