探討 HLJ1 蛋白在脂肪組織生成與產熱功能所扮演之角色與機制

Abstract

"隨著生活習慣改變與飲食的精緻化，肥胖等代謝性疾病，漸漸成為最為普遍並受矚目的健康議題，研究脂肪組織調控代謝的議題，是我們感興趣的。 人體脂肪組織按照分佈位置與功能可以分為：白色脂肪(White)、棕色脂肪(Brown)，白色脂肪為人體主要儲存多餘能量的場所，透過三酸甘油質的型態將多餘能量儲存，需要時再分解、釋放，白色脂肪主要分布於皮下與臟器周圍，因此也有隔熱與保護臟器等功能；棕色脂肪是身體重要的產熱器官，透過UCP1表達，產出熱能維持體溫，同時增強葡萄糖的利用與脂肪分解；白色脂肪也有產熱的功能，當身體受到冷刺激時，去甲基腎上腺素便會分泌刺激白色脂肪棕化，形成在形態和功能上都和棕色脂肪相似的棕化(Beige)細胞。 近期許多研究證明，刺激體內棕化細胞生成或活化棕色脂肪，都能有效調控身體代謝，促進血糖與脂肪代謝，進而達到減肥的效果。在過去實驗室的研究中，我們發現HLJ1剔除小鼠的白色脂肪組織相較於野生型有較大的油滴，而在受到冷刺激時，白色脂肪組織棕化現象較為明顯，產熱基因Ucp1較WT小鼠表現量高，我們也透過RNA-seq資料進行GSEA和MetaCore分析，發現HLJ1剔除小鼠的白色脂肪組織，在脂肪生成和氧化途徑相關基因表現較WT高，種種結果證明HLJ1參與在脂肪生成和產熱功能當中，但機制尚未釐清，因此本篇研究專注在，探討HLJ1與脂肪生成以及產熱功能的機制研究。 我們利用primary iWAT preadipocyte, primary BAT preadipocyte, 3T3-L1三種脂肪幹細胞建立脂肪細胞分化模型，在三種模型中都可以發現，相較於野生型細胞株，HLJ1默化的細胞中有較高比例的幹細胞分化為成熟脂肪細胞，接著透過基因表現和蛋白表達量證明，HLJ1表達減少會促進轉錄因子PPARγ表達與活化，並刺激下游脂肪生成相關基因轉錄：Leptin, Glut4, AdipoQ隨之上升。我們進一步探討HLJ1對PPARγ的調控機轉，發現HLJ1缺失的細胞胰島素訊號途徑活化較不明顯，而mTOR表現量卻增加，推測HLJ1缺失透過某種機制促進mTOR以及PPARγ表達，而負向回饋抑制胰島素訊號傳遞途徑，進而對生物體造成脂肪組織增生以及胰島素抗性升高等影響。另一方面，HLJ1缺乏也促使粒線體生成基因Pgc1α表達增加，所生成的脂肪細胞相較於HLJ1表現正常的脂肪細胞具有較高的產熱基因(Ucp1)表現，而細胞功能上，粒線體功能、脂肪分解與產熱功能、醣類代謝功能等仍待進一步實驗釐清。 "