探討憂鬱症治療療效變異:憂鬱症治療療效預測之臨床特性、腦波及遺傳特徵研究

Abstract

憂鬱症是一常見且嚴重的精神疾病，其特性反覆發作容易形成慢性化，影響病人甚鉅，也是所有疾病造成失能負擔排行第二名的疾病，是相當重要的公衛議題。藥物一直在發展進步，然而研究顯示有接受治療的病人當中，超過一半無法達到症狀緩解，持續受到疾病的影響，有許多人進展成難治型憂鬱症。在臨床上患者的治療反應存在相當大的變異性，因此值得探討其背後原因。可能原因之一是憂鬱症群體的異質性，醫師透過診斷症狀學，評估眾多憂鬱症狀來診斷患者，囊括了許多不同特性的患者，患者基因特性也可能有很大的差別。另一方面憂鬱症患者常併有其他精神科診斷或是內外科的共病，也使得病情複雜化影響治療效果。探討這些遺傳特性、臨床共病對於療效的變異有助於了解疾病潛在機轉。探討療效預測因子，找出重要的生物標記，將可協助診斷與制定相關的治療計畫。遺傳訊息屬於靜態資訊，進一步尋找療效的動態預測因子對於臨床治療的指引是很重要的。近年來針對憂鬱症研究，許多學者將心力投注於非侵入性、經濟效應性高的腦部檢查，如腦電波。過往一些小型研究利用腦波功率譜發現具有潛力可以用來預測療效的指標，然而結果重現性並不高。近期許多研究將焦點轉至腦部功能性連結與憂鬱症的關聯性。綜合上述，本研究有幾個研究目標:(1)研究漢氏憂鬱量表分數，執行因素分析探討憂鬱個案分類，降低異質性；(2a)研究憂鬱症治療效果相關基因位點；(2b) 研究憂鬱症藥物治療副作用相關基因位點；(3)利用多基因風險評分探討帶有憂鬱症疾病位點與療效之關聯性；(4)研究難治型憂鬱症臨床早期特性及終身特性；(5)研究共病於難治型憂鬱症風險之影響性；(6)探討腦波功能性連結在健康對照組與憂鬱患者的差異性；(7)探討功能性連結訊號與療效關聯性。本研究期望能了解憂鬱症疾患的異質性，探討治療變異原因，以推論生物機制，結合動態、靜態預測因子，甚至將具有潛力的指標結合，以協助未來在重鬱症診斷、與預估療效的參考。本論文包含三種研究設計:(1)基因研究; (2)世代追蹤研究; (3)臨床腦波觀察性研究。研究最後發現憂鬱症狀分數可以降維區分為五個因子，在五個因子中也發現許多與療效相關的基因位點。多基因風險評分發現五個因子中somatic anxiety有著最顯著的關係。本研究也報告許多抗憂鬱劑副作用相關位點。憂鬱症療效基因進一步的路徑分析發現，與免疫、神經功能相關。世代研究發現難治型憂鬱症，在憂鬱患者占35%。我們發現了許多早期及終生的風險因子，例如初期使用較高的鎮靜安眠藥劑量或是女性有較高的風險變成難治型憂鬱症。患者有較多的精神科共病也有加成風險，接近七成未來變成難治型憂鬱症，值得早期注意。腦波研究則發現患者初期的功能性連結較健康對照組差，在治療一週之後有所提升並且接近健康對照組的表現。而對於治療有反應的患者比起無反應組，在高頻的腦波頻帶顯示有較好的功能性連結訊號，且此現象沒有隨著治療而改變。隨著治療而改變的訊號主要出現在低頻的訊號。患者功能性連結的改善(betweenness centrality)與患者症狀學改善在部分結果呈現正相關，其結果對於未來預測患者療效提供更進一步的研究指引。