ENT1抑制劑於鏈脲佐菌素及β-類澱粉蛋白斑塊誘導之偶發型阿茲海默症作用評估

Abstract

"阿茲海默症 (Alzheimer’s disease, AD) 為神經退化性疾病，其特徵伴隨著有病理學標誌物包含類澱粉斑塊 (Amyloid-beta plaques, Aβ) 和神經纖維纏結 (Neurofibrillary tangles, NFT)的堆積、神經元的丟失以及認知功能漸進式退化。阿茲海默症可被歸類為偶發型阿茲海默症 (Sporadic AD, sAD)以及家族性阿茲海默症 (Familial AD, fAD)。最主要的阿茲海默症病例為偶發型居多，其罹患原因可源於許多因素，包含環境以及老化問題。然而家族性阿茲海默症佔所有病例數少於百分之一。鏈脲佐菌素 (Streptozotocin, STZ) 為一類葡萄糖胺類化合物，近年來被發現以腦室內注射 (intra-cerebroventricular injection, icv) STZ可在齧齒類中樞神經系統干擾胰島素受體相關訊息傳遞路徑，並模擬類似於阿茲海默症的病理學癥狀。除了腦室內注射STZ可用來誘導偶發型阿茲海默症，海馬迴 (intra-hippocampal, ih)內注射Aβ1-42片段同樣也能表現出許多人類阿茲海默症的面向。腺苷 (Adenosine) 在中樞神經系統中能透過神經迴路來調節神經生理功能，包含參與學習及記憶能力還有睡眠的調控。平衡腺苷通道蛋白第一型 (Equilibrative nucleoside transporter 1, ENT1) 為調節胞內外腺苷濃度重要的穿膜通道蛋白。在本研究中，icv-STZ以及ih- Aβ1-42 被使用來建立可靠的偶發型動物模式，並用來評估 ENT1 抑制劑的效用。注射藥物過後十四天，在腹側海馬迴中有Aβ以及磷酸化tau蛋白累積。重複給予ENT1抑制劑後，在sAD小鼠海馬迴內一氧化氮 (Nitric oxide, NO)過高、活化態凋亡蛋白酶第三型 (cleaved-caspase 3)、組蛋白 (H2A histone family member X) 磷酸化程度以及DNA絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酵素(DNA-dependent serine/threonine protein kinase, DNA-PKcs)的活性皆被校正回正常水準。另外在基底前腦medial septum-diagonal band of Broca (MS/DB) 核區內膽鹼神經元 (cholinergic neuron) 的丟失同樣也被ENT1 抑制劑減緩。新穎物體辨識 (Novel object recognition, NOR) 以及莫氏水迷津 (Morris water maze, MWM) 的結果顯示，學習和記憶能力的缺損能因為ENT1抑制劑而被改善。腦電圖分析結果表明，小鼠在Aβ以及STZ誘導後出現睡眠障礙，然而因為ENT1抑制劑而提高的胞外腺苷濃度則有助於改善睡眠恆定。總結以上結果，ENT1抑制劑應用於本研究中的疾病動物模式提供了潛在新穎的偶發型阿茲海默症治療方向。"