左心室射出分率低下之心臟衰竭病人使用sacubitril-valsartan治療之死亡或心臟移植預測因子

Abstract

"研究背景 心臟衰竭 (heart failure, HF) 為臨床上複雜的症候群，主要為心臟結構或功能受損，使心室充血或射血功能下降，產生相關症狀或降低運動耐受。過去近30年來有許多針對左心室射出分率低下心臟衰竭 (heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF) 治療之臨床試驗，國際心臟衰竭治療指引也根據大型試驗結果制定治療建議，且在最新指引一線治療藥物中新增了sacubitril/valsartan (S/V)。然而，在臨床使用上仍有部分病人使用S/V後預後不理想，因此欲藉由預後預測模型了解影響因子，但多數預後預測模型僅針對啟用S/V時基礎特性及併用藥，而未考慮啟用S/V後隨時間變動之用藥、心臟超音波及腎臟功能參數與住院情形。 研究目的 本研究目的有以下兩點：(1) 藉由臨床上接受S/V治療之HF病人，分析預後影響因子，建立預後之解釋與預測模型；(2) 探討啟用S/V後6個月左心室射出分率 (left ventricular ejection fraction , LVEF) 改善程度與預後之相關性，以及6個月LVEF改善程度之潛在影響因子。 研究方法 本研究回溯2017年3月1日至2019年2月28日於國立臺灣大學醫學院附設醫院啟用S/V之HF病人，根據啟用S/V前之心臟超音波參數篩選出LVEF < 40% 之HFrEF病人。同時利用臺大醫院電子病歷系統蒐集該族群啟用S/V前基礎特性、實驗室數值、治療史、住院史及相關用藥，以及啟用S/V後使用情形、併用藥物、心臟超音波與腎臟功能參數及住院情形。 本研究定義之研究終點為全因性死亡或接受心臟移植之綜合事件，藉由Cox’s proportional hazards model with time-dependent covariates (Cox’s model) 進行存活分析，啟用S/V前非隨時間變化相關參數以時間獨立共變數 (time-fixed covariate) 代入，啟用S/V後隨時間變化相關參數以時間相依共變數 (time-dependent covariate) 代入，以p-value < 0.05作為顯著標準納入最終預後之預測模型中。啟用S/V後6個月LVEF改善程度之潛在影響因子以單變項分析做初步探討，並利用Kaplan-Meier method及log-rank test了解其與綜合事件之相關性。 研究結果 針對模型之建立，初步納入333位接受S/V治療之HF病人，排除18位無法追溯啟用前用藥，並依據納入模型變項及相關定義，排除23位變項資料有缺失、1位於啟用後30天內發生事件無法分析者，最終有291位納入Cox’s model分析，在追蹤中位數33.6個月期間共有47位 (16.2%) 發生綜合事件。 本研究建立兩個模型，Cox’s model A納入啟用S/V前特性及用藥與啟用S/V後用藥，模型顯示有22個變項與較差之預後有關，包含：(1) 基礎特性：紐約心臟協會功能分級 (New York Heart Association functional class) III-IV、透析和心臟再同步節律器 (cardiac resynchronization pacemaker)；(2) 啟用S/V前心臟功能與結構：LVEF低下、左心室後壁厚度較薄和二尖瓣逆流 (mitral regurgitation, MR) 較嚴重；(3) 啟用S/V前用藥：未使用angiotensin-converting enzyme inhibitor或angiotensin receptor blocker、使用isosorbide mononitrate、nicorandil每日劑量較高；(4) 啟用S/V後校正latency period時間點之用藥：S/V每日劑量較低、3個月內β-blocker累積劑量較低、loop-diuretic每日平均劑量較高、3個月內ivabradine劑量降低及doxazosin總累積劑量較高。 Cox’s model B除了納入啟用S/V前特性及用藥與啟用S/V後用藥情形，同時納入啟用S/V後心臟超音波、腎臟功能參數以及住院情形，並篩選具臨床意義之變項。此模型顯示有11個變項與較差之預後有關，包含：(1) 基礎特性：透析；(2) 啟用S/V後心臟功能與結構：LVEF低下、LVEF降低、左心室舒張末期內徑 (left ventricular end-diastolic dimension, LVEDD) 較小；(3) 啟用S/V後腎臟功能：肌酸酐 (creatinine, CRE) 增加、血清尿素氮 (blood urea nitrogen)/ CRE平均值較高 (未達統計顯著)、血紅素低下；(4) 啟用S/V後校正latency period時間點之用藥：S/V每日劑量較低、β-blocker每日劑量較低、nicorandil每日劑量較高。 針對探討啟用S/V後LVEF改善程度與預後之相關性，以及LVEF改善程度之潛在影響因子，共有144位具有啟用S/V前及6個月後LVEF數值。Kaplan-Meier method顯示啟用S/V後6個月LVEF改善程度 < 5% (未反應者，n = 88) 事件發生風險較高 (log-rank test之p-value = 0.0313)。單變項分析顯示未反應者啟用S/V前LVEDD (未反應者 68.0 ± 9.9 vs. 反應者62.8 ± 7.9 mm，p-value = 0.0022)、左心室收縮末期內徑 (未反應者 58.7 ± 10.0 vs. 反應者53.7 ± 6.9 mm，p-value = 0.0033) 及左心房直徑較大 (未反應者 47.6 ± 8.1 vs. 反應者44.5 ± 5.8 mm，p-value = 0.0170)，MR較嚴重 (p-value = 0.0115)，同時HF病程也較長 (未反應者 5.2 ± 4.4 vs. 反應者2.7 ± 4.7年，p-value < 0.0001)。 結論 臨床上接受S/V治療之HF病人其預後受到其本身基礎特性、啟用S/V前後相關用藥、心臟結構功能及腎臟功能影響。在臨床上可參考本研究之預後解釋與預測模型，以作為臨床上優化藥物治療或預測預後的依據。未來建議此模型考慮變項與預後之非線性關係，找出具有臨床意義之數值範圍或臨界值，使其解釋與預測能力更佳。同時建議未來研究可利用多變項模型分析心臟重塑恢復之相關因子，以獲得更符合實際臨床狀況之結論。"