Vancomycin血中濃度對時間曲線下面積（AUC）與谷濃度療劑監測之比較

Abstract

"背景 Vancomycin是一種糖肽類抗生素，為抗藥性金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA）等多重抗藥性革蘭氏陽性菌感染症的第一線治療藥物。過去在嚴重MRSA感染病人進行vancomycin的療劑監測（therapeutic drug monitoring，TDM）目標為trough濃度15-20 mg/L，但近年來研究發現trough濃度15-20 mg/L為急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）之獨立風險因子。2020年vancomycin治療監測指引將建議的療劑監測指標由谷濃度改為24小時血中濃度對時間曲線下面積（area under the curve, AUC）除以最小抑菌濃度（minimum inhibitory concentration，MIC）之比值，期望提高安全性並確保療效足夠，並推薦以貝氏軟體估算AUC。 目前直接比較AUC和trough做為監測指標之研究大多樣本數較小，並且著重於安全性的比較，對於療效的評估較少。AUC的最佳範圍也尚未有定論。2020年8月臺灣大學醫學院附設醫院（簡稱臺大醫院）開始進行vancomycin之AUC監測，因此本研究分析AUC和trough濃度兩種TDM方式之臨床結果。 研究目的 主要研究目的為比較以AUC和trough濃度進行TDM之安全性與療效差異。次要目的包括尋找與安全性和療效相關的AUC及trough濃度切點，以及比較臺灣貝氏軟體tdm for R與梯形面積法所估算出的AUC差異。 研究方法 本研究為回溯性研究，納入18歲以上於臺大醫院使用vancomycin至少3天並在開始用藥後7天內有TDM之病人。用藥期間在2018年8月1日至2019年4月30日間的病人為trough組，2020年8月1日至2021年4月30日間為AUC組。排除接受腎臟替代療法、外院轉入並於當天開始使用vancomycin、AUC組抽血時間錯誤及血中肌肝酸濃度缺失者。 資料來源包括臺大醫療體系醫療整合資料庫、電子病歷系統與紙本TDM紀錄，蒐集病人基本資料、使用vancomycin前後之實驗室檢驗值、生命徵象和併用藥物等。 主要研究結果為AKI發生率，依照KDIGO criteria判斷。療效結果包括感染MRSA病人之臨床治療結果、微生物學治療結果、30日和90日全原因死亡率和90日再住院率。 統計方法以Student’ s t test或Wilcoxon rank-sum Test比較連續變項，以Chi-square test或Fisher’s exact test比較類別變項。採用傾向分數配對（propensity score matching，PS matching）來降低兩組病人基本特徵的差異。以多變項羅吉斯迴歸分析與結果相關之因子。利用ROC曲線分析尋找與結果相關之AUC和trough濃度切點。 研究結果 本研究共納入691位使用vancomycin並接受療劑監測之病人，AUC組別共177人，trough組別514人。經配對後AKI發生率在AUC組為21.0%，在trough組為21.7%。以羅吉斯迴歸分析校正配對後兩組間仍有差異之因子後發現使用AUC或trough進行療劑監測對AKI風險無顯著影響。在TDM範圍符合指引建議、SOFA score > 2和AKI前有接受TDM的次族群中同樣未觀察到療劑監測方式對於AKI風險之影響。與AKI相關之顯著風險因子包括女性、較高之SOFA score、Charlson comorbidity index > 2、baseline收治於ICU和較高的trough濃度。 在療效結果方面，排除提早停用vancomcyin者後本研究共有90位具有MRSA培養證據的病人納入療效分析。經過配對後發現使用AUC或trough進行療劑監測對於臨床治療失敗風險、微生物治療失敗風險、30日及90日全原因死亡率和90日再住院率都沒有顯著影響。與臨床治療失敗相關的顯著風險因子為較高之SOFA score和較大的vancomycin MIC。沒有找到與微生物學治療失敗相關的風險因子。30日死亡率和90日死亡率皆與較高之SOFA score和免疫不全有關。 由ROC曲線分析找到的trough濃度適當範圍約為13-17 mg/L。與AKI相關之AUC切點為446.9 mg•h/L，與療效相關的切點約為500 mg•h/L但模型預測不理想。 以兩點濃度利用梯形面積法計算出之AUC做為基準與貝氏軟體tdm for R利用單點trough濃度估算之AUC比較，發現兩者估算結果相近，accuracy中位數為0.9（IQR：0.9-1.0），bias中位數為8.5（IQR：4.3-14.0）。羅吉斯迴歸分析發現年齡較小者和女性較容易出現bias > 20% 的情形。 結論 本研究觀察到以vancomycin AUC和trough濃度做為TDM指標之安全性和療效結果相近。未來可進行前瞻性研究進一步減少潛在干擾因子，並收入更多樣本數，期望能確認適當的AUC及AUC/MIC範圍。"