ALDH2促進劑AD-9308減緩順鉑誘發之小鼠急性腎損傷模式

Abstract

急性腎損傷，是常見疾病，全世界每年約有1300萬的病患，其中甚至有170萬導致死亡，致病原因有失血、大量缺血、敗血症、尿路阻塞、腎毒性物質。順鉑（cisplatin），為一種常用癌症化學治療藥物，但卻具腎毒性。 在腎臟中，順鉑透過進入腎小管上皮細胞，與核酸的鹼基結合，導致細胞下游的凋亡機制啟動，腎小管上皮細胞也可釋放TNF-ɑ引發發炎反應，最終都將導致細胞死亡，腎絲球過濾率下降，引發急性腎損傷。過去文獻中發現順鉑誘發之急性腎損傷，也會導致腎小管上皮細胞的氧化壓力提高，包含細胞膜脂肪酸過氧化生成的有毒醛類4-hydroxynonenal （4-HNE）含量上升，4-HNE具有高生物反應活性，可以和核酸結合導致雙股斷裂，也可以和蛋白質結合修飾造成功能缺損。此外，在急性腎損傷的腎小管上皮細胞也發現有粒線體機能與能量代謝能力受損的情況。 Acetaldehyde dehydrogenase 2 （ALDH2）是位於粒線體中負責代謝醛類的酵素。AD-9308，是一個具有高度專一性新型水溶性ALDH2促進劑，可以改善原先酵素活性的缺損，降低4-HNE含量，並促進能量代謝。本篇研究建立順鉑誘發之急性腎損傷小鼠模式，發現給予AD-9308可以減緩腎臟損傷，改善腎功能與提高小鼠存活率，提高ALDH2酵素活性並降低4-HNE含量與氧化壓力、減少細胞凋亡路徑的活化、改善粒線體的缺損。急性腎損傷目前的治療主要是支持性治療，無有效治療，本研究利用活化ALDH2減緩急性腎損傷，提供順鉑誘發之急性腎損傷治療上的契機。