TRAIL藉由抑制HIF-1α調控Th17的分化

Abstract

過去的研究已經發現Tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)會引起多種腫瘤細胞株的細胞凋亡，以前也認為TRAIL是藉由促進免疫細胞的凋亡來抑制發炎反應。然而最近的研究已經證實TARIL抑制實驗性自體免疫腦脊髓炎(EAE)是藉由非細胞凋亡的途徑來抑制T細胞的免疫反應，但詳細的分子機制仍待研究。在EAE模式中，T helper 17 (Th17)細胞是主要引起中樞神經發炎的T細胞次群。又有研究指出Hypoxia-inducible factors (HIF-1α)的表現可促進Th17細胞的分化而降低調節性T細胞( Treg)的發育。過去我們實驗室的轉錄組分析也發現施打TRAIL的EAE小鼠，T細胞有較低的HIF-1α表現量，因此我們欲探討TRAIL是否藉由抑制HIF-1α的表現來調控Th17分化。 我們將小鼠脾臟中的CD4+ T細胞取出，在Th17分化環境下，於體外培養四天後再處理TRAIL 24小時，結果發現IL-17A的表現量下降的同時，也伴隨著Foxp3表現量上升，且RORγt的表現量也會受到TRAIL的抑制。我們也觀察到TRAIL無法抑制Treg細胞表現Foxp3，且TRAIL雖然會抑制Th1細胞表現IFN-γ卻無法促進Foxp3的表現。由此可知TRAIL對於Th17細胞的分化上扮演著重要的角色。此外，我們發現經過TRAIL處理的Th17細胞，HIF-1α無論是RNA或蛋白質的表現量都有顯著下降。而且藉由在細胞中過量表現HIF-1α會導致受到TRAIL抑制的Th17細胞之IL-17A表現量顯著回升。因此我們認為TRAIL抑制Th17細胞的分化是經由負向調控HIF-1α的表現量。先前的研究已經發現在EAE老鼠發病前施打TRAIL可以有效減緩其疾病的症狀，且在中樞神經系統中的IL-17A及IFN-γ也受到抑制。然而在本研究中觀察到發病後的老鼠再施打TRAIL後也可以使老鼠的疾病得到緩解，且脾臟中的CD4+ T細胞產生的IL-17A也顯著受到抑制。所以我們推測TRAIL可以抑制EAE老鼠體內已經分化的Th17細胞來減輕腦與脊髓的發炎程度。