甲基硫腺苷磷酸化酶在癌轉移與腫瘤進程之抑癌機制

Abstract

癌症是全球死亡的主要原因，儘管多年來在早期檢測（例如低劑量計算機斷層掃描）和抗腫瘤治療（例如靶向治療和免疫治療）方面取得了進展。肺癌是癌症相關死亡的最常見原因，而腎細胞癌是最常見的腎癌類型，其治療選擇非常有限。降低癌症高死亡率的主要障礙包括癌轉移和抗藥性，此突顯了未滿足的臨床需求：揭示異常基因表達和路徑調節之致癌信號的癌症進程機制，並發現可用於預測患者預後的潛在生物標誌。我們先前建立了一系列具有不同程度侵襲性和惡性程度的肺癌細胞株，並確定甲基硫腺苷磷酸化酶基因在惡性癌細胞中被深度刪除。甲基硫腺苷磷酸化酶是多胺、蛋氨酸和腺嘌呤代謝途徑的調節者，也是目前唯一已知負責催化甲基硫腺苷的酶蛋白。大約百分之十五的肺癌患者攜帶甲基硫腺苷磷酸化酶基因缺失。在對腎細胞癌患者的代謝組學綜合分析中，甲基硫腺苷隨著分期進展顯著升高，顯示在腎細胞癌中亦存在功能失調的甲基硫腺苷磷酸化酶。在我們的研究中，我們發現甲基硫腺苷磷酸化酶負向調節肺癌和腎細胞癌細胞的遷移、侵襲、轉移和腫瘤發生的能力。此外，甲基硫腺苷磷酸化酶在許多肺癌細胞株和高度惡性分化的腎細胞癌腫瘤組織中下調，且甲基硫腺苷磷酸化酶的低表達與較差的總體生存率相關。儘管有上述發現，甲基硫腺苷磷酸化酶缺失的潛在機制仍有待確定。最近的研究已顯示了甲基硫腺苷磷酸化酶在新陳代謝之外的作用。甲基硫腺苷磷酸化酶可藉由癌細胞中積累的甲基硫腺苷去抑制蛋白精氨酸甲基轉移酶 5的催化活性而調節蛋白精氨酸二甲基化。在我們所建立的甲基硫腺苷磷酸化酶剔除肺癌細胞和腎細胞癌細胞中，其由蛋白精氨酸甲基轉移酶 5調控的對稱精氨酸二甲基化水平是減少的，促使我們探索對稱精氨酸二甲基化對甲基硫腺苷磷酸化酶所調控之訊息傳遞路徑的貢獻。在第一部分的肺癌研究中，我們進行了甲基化蛋白質體學篩選，並揭示波形蛋白是蛋白精氨酸甲基轉移酶 5的新受質，並且因甲基硫腺苷磷酸化酶缺失而被剝奪了對稱二甲基化。此外，我們提出證明了對稱二甲基化對波形蛋白之聚合產生微不足道的影響，但通過泛素化和蛋白酶體降解下調波形蛋白的豐度。因此，在甲基硫腺苷磷酸化酶缺失細胞中，由低甲基化且穩定的波形蛋白驅動癌症惡性。為了將科學發現轉化為衛生介入措施，我們通過蛋白質基因體學的篩查和免疫組織化學染色進一步顯示了甲基硫腺苷磷酸化酶∕蛋白精氨酸甲基轉移酶 5和波形蛋白之間的負相關，證實了在肺癌中抗轉移性甲基硫腺苷磷酸化酶的新機制。在第二部分的腎細胞癌研究，我們注意到甲基硫腺苷磷酸化酶參與調控蛋白質的甲基化-磷酸化串擾，因此我們進行了人類受體酪胺酸激酶磷酸化蛋白晶片的偵測。甲基硫腺苷磷酸化酶表現量的缺乏激活了胰島素樣生長因子1受體的活性，從而促進腎細胞癌細胞的惡性特性。為了概念驗證，我們進一步證明胰島素樣生長因子1受體的選擇性抑製劑Linsitinib可有效抑制甲基硫腺苷磷酸化酶缺失的腎細胞癌中的胰島素樣生長因子1受體之訊息傳遞並逆轉其致癌表型。總之，我們證實了甲基硫腺苷磷酸化酶缺失所驅動之肺癌和腎細胞癌轉移和進程的機制，並提供了有潛力的治療策略來解決對抗甲基硫腺苷磷酸化酶缺失癌症的未滿足需求。