探討腺苷酸激酶-4於傳統及替代性活化巨噬細胞的功能

Abstract

巨噬細胞（也稱為Mφ，MΦ或MP）是由Ilya Metchnikoff於19世紀首次發現的，根據明顯的表現型和功能將其分為經典活化巨噬細胞（M1）和交替激活巨噬細胞（M2），在免疫系統和免疫反應中扮演不可缺少的角色。經典活化的巨噬細胞（M1）由脂多醣（LPS）及干擾素-γ（IFN-γ）誘導，並表達高水平的促發炎細胞因子，例如介白素-1（IL-1），介白素-6（IL-6），腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。被介白素-4（IL-4）及介白素-13（IL-13）激活的巨噬細胞稱為交替激活巨噬細胞（AAM）或M2巨噬細胞。 M2巨噬細胞產生介白素-10（IL-10），負責組織修復與維持和抗發炎反應。腺苷酸激酶4（Ak4）是腺苷酸激酶家族的成員，在粒線體的基質中表達。它參與細胞腺嘌呤核苷酸的能量代謝和衡定。它們催化γ-磷酸基團從ATP（或GTP）可逆地轉移到AMP，釋放ADP（或GDP）和ADP。但是Ak4在巨噬細胞的功能尚未釐清。我們發現與其他巨噬細胞亞型(包括M0和M2)相比，Ak4的表達在M1中被高度誘導。為了進一步研究Ak4在M1巨噬細胞中的功能，在M0巨噬細胞中以Ak4 shRNA處理，敲低（KD）了Ak4的表現，這些巨噬細胞進一步被LPS及IFN-γ刺激而極化成M1。M1在敲低（KD）Ak4下，Nos2，Hifla，Il1b，Il6和Tnfa的mRNA表達降低，同時也會降低M1細胞的殺菌能力。Ak4的敲除（KO）在體內不影響骨髓細胞群，包括髓樣和淋巴樣細胞。Ak4的敲除（KO）亦不會影響BMDM的成熟以及M1和M2的極化。但是，在M1巨噬細胞中缺乏Ak4時，炎症基因的表達包括 Il1b、Il6、Tnfa、Nos2、Nox2 和 Hif1a表達下降。同樣， M1巨噬細胞的殺菌能力也會降低。因此，我們的研究顯示了將巨噬細胞的能量消耗與發炎連結的潛在機制。