針對醯胺修飾之葡萄糖胺齊墩果酸的合成與抗癌藥理活性探討

Abstract

從天然物中分離出三萜類以及固醇類皂素具有多樣的生物活性，包括抗感染、免疫調節以及細胞毒性等等。而根據已有的文獻指出，屬三萜類皂素的齊墩果酸，其攜帶N-乙醯葡萄醣胺之配醣體對於腫瘤細胞上有顯著的活性。而在我們先前的研究中發現將葡萄醣胺的胺基位置從乙醯胺變為methoxy carbamate，會造成其抗癌活性的改變，因此我們在這個研究中，合成一系列葡萄醣胺上由不同碳鏈長度的醯胺以及carbamate修飾的齊墩果酸衍生物，並檢測其抗癌活性。 為製備這類衍生物，我們分別合成核心結構83以及95。化合物83以醇類加上4.0 N的NaOH反應而得到2號位置為不同碳鏈長的carbamate衍生物87–89。而化合物95則以ethylenediamine去除Phth的保護後，加入不同的酸酐或是用酸加上偶合試劑使胺基上形成帶不同碳鏈長度的醯胺鍵，而得到化合物40、103–107、以及111–113。 我們將這些化合物對血癌細胞株HL-60進行生長抑制的實驗，發現化合物88、106、107、111–114可有小於10 μM 的IC50。在所有化合物中以帶有癸醯胺的113的活性最佳 (IC50 = 3.0)。而由細胞週期實驗的結果，可發現細胞DNA碎裂成片段，顯示這類化合物在抑制HL-60的生長時是確實造成細胞的死亡而非只是使細胞的生長停滯。 為了觀察到藥物在細胞內的分佈，我們將帶有炔鍵的化合物114加入細胞中培養，之後加入fluorogenic azido-coumarin 115來進行Cu[I]-catalyzed [3+2] cycloaddition，此反應又稱click chemistry。在我們的細胞影像實驗上，可看到114非常專一地分佈在細胞核中，而同時也可看到細胞核破裂的現象，此觀察結果與細胞週期實驗的結果一致。此實驗也提供了一個可直接觀察藥物在細胞內分佈的方法，對於細胞內藥物機轉的研究會有所幫助。