修飾一號及七號碳位置之瑞樂沙衍生物作為神經胺酸酶抑制劑

Abstract

流感病毒會造成上呼吸道的感染，甚至可能引起嚴重的肺炎反應，細胞素風暴以及多重器官衰竭。克流感是治療流感最常使用的藥物，但已有對克流感產生抗藥性的病毒株產生，因此發展新型有效的抗流感藥物是必須的。瑞樂沙的羧酸根與流感病毒之神經胺酸酶的三個精氨酸(Arg118, Arg292, and Arg371)有重要的結合作用力。研究顯示在和胍基之間的分子作用力中，磷酸根比羧酸根來的強。2011年本實驗室成功將瑞樂沙羧酸根以磷酸根取代，合成出殺流感來抑制流感病毒。我們也合成出其他瑞樂沙磷酸衍生物如39與65，其中化合物65對肺炎鏈球菌的神經胺酸酶NanA (IC50 = 100 nM)及NanB (IC50 = 1000 nM)的抑制性較佳；化合物39可以對NanB有選擇性的強力抑制效果，其IC50 為8.1 nM。 禽流感H5N1病毒感染人後，同時容易引起無法控制的發炎反應造成很高的死亡率。由於流感病毒容易產生具有抗藥性的病毒株，限制了單獨藥物的使用效果。因此，將兩種或兩種以上針對不同病毒蛋白作標的及控制宿主免疫反應的藥物合併使用能解決此問題。由於在瑞樂沙七號碳上的羥基對於神經胺酸酶沒有作用力，所以在七號碳上作衍生仍可維持瑞樂沙對抗流感病毒之神經胺酸酶的活性 。首先，我們合成具有抗發炎藥物(S)-布洛芬及(S)-萘普生的雙標靶瑞樂沙共軛物27和28，並且能有效抑制流感病毒。而(S)-布洛芬及(S)-萘普生較具疏水性，因此未來有機會開發成長效型或口服性藥物。最後，我們也以化合物39及40為主架構在七號碳上的羥基作衍生，共軛連接抗發炎試劑如咖啡酸或生物感測器如生物素，成功合成出化合物68及87。