慢性精神分裂症患者肥胖相關臨床表現與候選基因之相關性研究

Abstract

精神分裂症患者的死亡風險比一般族群高出 2 ~ 3 倍，使得患者的平均壽命也相對縮短，這些過高的死亡率除了來自於自殺及意外事故，另一項主因則是由心血管疾病造成的自然死亡，這些心血管疾病高發生率的原因可能來自於精神分裂症疾病本身的遺傳因子，也可能與生活習慣或抗精神病藥物治療等環境因子相關，像是飲食偏向高脂肪低纖維及缺乏運動等，而造成各種肥胖的表現型，進而促成心血管疾病的發生。本研究探討慢性精神分裂症患者肥胖相關性狀（obesity–related phenotype）與候選基因的關連。我們挑選了 glutamate decarboxylase 65、 67（GAD65 and GAD67）及 adrenergic receptor alpha–1a（ADRA1A）基因進行多型性的偵測，試圖找出基因多型性與精神分裂症患者之肥胖相關性狀的相關性。 GAD65 及 GAD67 為合成抑制性神經傳導物質 — GABA（γ–aminobutyric acid）的重要酵素， GAD65 除了在腦部表現，還存在於胰臟的 β–cell，自體免疫系統產生 GAD65 抗體被認為可破壞 β–cell，與糖尿病的形成有關，並廣泛成為糖尿病病程發展的指標，還可利用於糖尿病分型。 ADRA1A 基因與精神分裂症有關，同時，臨床上抗精神病藥物若伴隨著 adrenergic receptors antagonist 同時治療時，能夠加強精神分裂症病患對藥物的反應。 ADRA1A 為交感神經系統重要的訊息傳遞者之一，可調節基礎代謝率的維持、體溫的恒定及能量的利用。 ADRA1A 可能藉由交感神經系統的調控，影響慢性精神分裂症患者的肥胖相關性狀。本研究徵求401 名慢性精神分裂症患者，對其作長期的觀察，並詳細記錄其肥胖相關性狀，例如 BMI、血糖、血脂肪、胰島素等，與環境變數如抽菸、飲食、運動習慣及抗精神病藥物的用藥紀錄等，且萃取其 DNA，以進行 GAD65、 GAD67 及 ADRA1A 等基因多型性的偵測。線性迴歸分析結果發現 GAD67 僅與患者的 HbA1c 百分比相關， GAD65 則可同時影響 glucose、 HbA1c、 total cholesterol、 triglyceride 及 LDL 的含量，且在男性與女性的表現不同，即便排除糖尿病及抗精神病藥物等變項影響後，相關性仍然存在。而 GAD65 雖然在分析結果中與 insulin 濃度的關係不強，但由於其能同時影響 glucose 及 triglyceride，所以可能與 insulin resistance 的發生有關。 ADRA1A 與患者普遍肥胖的情形有關，以年齡、性別、教育程度、抽菸行為、活動狀況、糖尿病史及抗精神病藥物用藥紀錄等作校正後， ADRA1A 基因仍可影響患者 BMI 的變化，並在不同性別間的作用有所不同。本研究顯示 GAD65、 GAD67 及 ADRA1A 基因對精神分裂症患者普遍出現的肥胖相關性狀有所貢獻，本身也造成影響，未來再回歸至臨床治療面，以期能作到根據藥物基因學作為基礎，針對不同的個體施以不同的治療，避免藥物所引起的副作用，使得治療能得到最佳功效，進而提升精神分裂症患者的生活品質。

The risk of mortality in schizophrenia patients is 2-3 times higher than the general population. As a result, average lifespan of schizophrenia patients is relatively shorter. In addition to suicide and accident, the risk of mortality also comes from the natural death caused by cardiovascular diseases. The cardiovascular diseases may be caused by genetic factors. However, lifestyle, antipsychotics treatment and other environmental factors like high-lipid-low-fiber diet and lack of exercise, may cause a variety of obesity related phenotypes that contribute to the development of cardiovascular diseases. This study explored the associations of candidate genes and obesity related phenotypes in chronic schizophrenia patients. The candidate genes included glutamate decarboxylases-65（GAD65）, glutamate decarboxylase-67（GAD67）and adrenergic receptor