利用熔融包覆法製備蘭索拉唑微粒劑型之研究

Abstract

安定性對藥物產品是否能成功開發具有指標性的作用，如果藥物受到降解，它不只會使療效下降，可能還會生成有害的降解產物。因此對藥物安定性、降解的機制及模式等研究日受重視。在本研究中，以蘭索拉唑(Lansoprazole)為一模式藥物，對其安定性進行研究。此外，利用生分解性材料製備可緩釋藥物的微球載體，是近年來廣泛被研究的主題，本實驗選用生分解性聚合物聚己內酯(Poly-ε-caprolactone, PCL)作為包覆藥物的材料，利用熔融包覆法製作微球，可避免有機溶劑的使用。 實驗中對蘭索拉唑安定性的研究分成兩個部份，分別是以聚乙二醇300及聚乙烯醇水溶液為外相，於70℃加熱觀察藥物經時變化。若以聚乙二醇300為外相，則探討蘭索拉唑/聚乙二醇300重量比及聚己內酯對蘭索拉唑的影響；而以聚乙烯醇水溶液為外相，則探討蘭索拉唑在聚己內酯、聚乙烯醇水溶液、聚己內酯+聚乙烯醇水溶液中的安定性。接著利用熔融包覆法將蘭索拉唑包覆於聚己內酯微球中，並控制製作過程中聚乙烯醇濃度、藥物/聚合物重量比及超音波打碎時間等變因，對微球進行評估。 實驗結果顯示，不同蘭索拉唑/聚乙二醇300重量比，於70℃的藥物降解速率為1/1000組別 > 10/1000組別 > 100/1000組別，其降解最適合以零階動力模式描述；相較於聚己內酯，蘭索拉唑較易存留在聚乙二醇300中，且安定性也較在聚己內酯中佳。蘭索拉唑在聚己內酯及聚乙烯醇水溶液不同組合下，於70℃的藥物降解速率為(蘭索拉唑+聚己內酯+聚乙烯醇)組別 > (蘭索拉唑+聚己內酯)組別 > (蘭索拉唑+聚乙烯醇)組別 > 蘭索拉唑組別，其降解最適合以一階動力模式描述。在HPLC層析圖譜中最多可觀察到6個降解物生成，以RT (Retention time)13.3分鐘降解物生成最快且最多。 在蘭索拉唑-聚己內酯微球的研究方面，以熔融包覆法所製得微球產率皆有80%以上；藥品包覆率及藥品含量會隨著藥物/聚合物重量比的增加而增加，但隨著超音波打碎時間的增加而減少；在SEM觀察下，可看到微球具有球狀外觀，唯表面較為粗糙，微球粒徑分佈寬廣顆粒大小摻雜。經FT-IR及DSC分析可知，蘭索拉唑是以物理性包覆於聚己內酯，且其結晶度會受聚己內酯的影響。在體外溶離試驗中，經f1值與f2值分析可得知，聚乙烯醇濃度及藥物/聚合物重量比對微球的釋離結果並無明顯差別；而以超音波打碎時間3分鐘的藥物釋離速度及累積釋離量明顯最快且最高。在腸衣包覆試驗結果顯示，聚己內酯微球有減緩酸降解蘭索拉唑的能力，而經腸衣包覆之微球膠囊則可完全保護蘭索拉唑免於被酸降解，且藥物釋離結果不受影響。 在大鼠體內藥物動力學的結果顯示，相較於靜脈注射蘭索拉唑溶液，口服微球的半衰期(T1/2)及平均滯留時間(MRT)較長，因此可延長藥物的作用時間。唯微球的生體可用率僅3.4%，顯示此微球劑型要應用於活體內，需再包覆一層腸溶膜衣。