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DC 欄位 | 值 | 語言 |
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dc.contributor.advisor | 忻凌偉 | |
dc.contributor.author | Zih-Rou Huang | en |
dc.contributor.author | 黃梓柔 | zh_TW |
dc.date.accessioned | 2021-06-08T03:14:37Z | - |
dc.date.copyright | 2017-02-24 | |
dc.date.issued | 2017 | |
dc.date.submitted | 2017-02-10 | |
dc.identifier.citation | 第一部份
Benedetti, P.; Mannhold, R.; Cruciani, G.; Pastor, M. GBR compounds and mepyramines as cocaine abuse therapeutics: chemometric studies on selectivity using grid independent descriptors (GRIND) J. Med. Chem. 2002, 45, 1577–1584. Byerley, W.; Coon, H.; Hoff, M.; Holik, J.; Waldo, M.; Freedman, R.; Caron, M. G.; Giros, B. Human dopamine transporter gene not linked to schizophrenia in multigenerational pedigrees. Hum. Hered. 1993, 43, 319–322. Cacace, F.; Speranza, M.; Wolf, A. P.; Fowler, J. S. Labelling of fluorinated aromatics by isotopic exchange with 18F-fluoride. J. Label. Compd. Radiopharm. 1981, 18, 1721–1730. Cao, J.; Kopajtic, T.; Katz, J. L.; Newman, A. H. Dual DAT/ | |
dc.identifier.uri | http://tdr.lib.ntu.edu.tw/jspui/handle/123456789/20996 | - |
dc.description.abstract | 第一部份: 氟-18 標誌 GBR12935 衍生物之正子斷層掃描造影劑之合成與造影研究
為了發展出適合的多巴胺轉運體造影劑用於古柯鹼成癮及帕金森氏症的研究,一個具有潛力的 GBR12935 衍生物 I-13 被挑選進行放射標記。為成功合成 18F-I-13 必需先設計出穩定且易於進行 18F 標記的前驅物,diaryliodonium salts 具有缺電子和良好的離去基性質,可與多種親核基進行取代反應。利用羥基以乙醯基保護之三種不同取代的 diaryliodonium tosylate salts I-18, I-22 與 I-23 做為18F 標記前驅物,經放射合成標記得到 18F-I-13 的放射化學產率分別為 0.3%, 0.6% 和 1.8% (end of synthesis, EOS)。經由小動物正子斷層掃描結果得知 18F-I-13 在給予 40-50 分鐘後,大鼠紋狀體開始有明顯的累積,隨著時間的增加 80-120 分鐘開始衰減,代表 18F-I-13 會累積於大鼠紋狀體並具有良好的清除率,此外於動態掃描 60 分鐘時,於尾靜脈注入 GBR12909 (1 mg/kg) 進行displacement study,10 分鐘後 18F-I-13 即被清除至與小腦之背景值相同,此結果顯示 18F-I-13 擁有發展為多巴胺轉運體正子斷層掃描造影劑的潛力。 第二部份: 碳-11 與氟-18 標誌 Dihydrotetrabenazine 衍生物之正子斷層掃描造影劑之合成與造影研究 美國藥物食品暨藥物管理局於 2008 年核准消旋混合物 TBZ 做為治療亨丁頓舞蹈症之藥物,研究指出 VMAT2 存在單胺類神經細胞中,在本論文中以 DTBZ 衍生物為主軸,分別合成碳-11 與氟-18 標誌的DTBZ 衍生物 (II-15, II-16 與 II-17) 並進行大鼠正子斷層造影實驗,小動物正子斷層掃描結果數值可知以 10-(+)-11C-DTBZ (3.74) 的紋狀體/小腦累積比例高於 9-(+)-11C-DTBZ (2.50),由此結果可預期 10-(+)-11C-DTBZ具有成為新穎偵測腦部 VMAT2 分佈,評估帕金森氏症病人多巴胺神經元退化情形的臨床應用潛力。 第三部分: 一系列做為 5-HT7 受體之正子斷層掃描造影劑之合成與小動物造影研究 血清素是單胺類神經傳遞物質中的一種,在哺乳動物中血清素對正常生理和行為扮演多種作用,截至目前對 5-HT7 受體的了解有限,為開發具 5-HT7 受體選擇性的正子探針,一系列5-HT7 受體配位體被挑選出進行 18F 標記 (18F-II-12, 18F-II-14, 18F-II-18, 18F-II-20 與 18F-II-22)。由動物造影實驗結果顯示不論是單獨注射正子探針或是先給予 elacridar 或 cyclosporin A,化合物 18F-II-12, 18F-II-14, 18F-II-18, 18F-II-20 與 18F-II-22 均無法累積於中樞神經系統,大部份的放射活性皆累積於胃腸道中。 | zh_TW |
dc.description.abstract | Part I Radiosynthesis and microPET Study of 18F-Labeled GBR12935
Derivatives To develop novel dopamine transporter (DAT) radiotracers as tools to study the roles of DAT in the etiology of cocaine addiction and Parkinson’s disease, a potential derivative of 1-[2-(diphenyl-methoxy)ethyl]-4-(3-phenylpropyl)piperazine (GBR12935), I-13, was chosen for radiolabeling. A suitable precursor for successful preparation of 18F-I-13 is essential. The diaryliodonium salts possessing electron-deficient and good leaving group properties allow nucleophilic aromatic substitution with various nucleophiles. A series of diaryliodonium tosylates, I-18, I-22 and I-23, which protected by acetyl group, were reacted with n.c.a. K18F to provide 18F-labeled I-13 in 0.3, 0.6 and 1.8% yields (end of synthesis, EOS), respectively. 18F-I-13 showed a significant and selective uptake in striatum (40-50 min) and exhibited good washout characteristics (80-120 min) in rat brains in animal-PET studies. In addition, in a dynamic scan, intravenous injection of GBR12909 (1 mg/kg) into the tail vein at 60 min resulted in a rapid clearance of 18F-I-13 from the striatal area and its accumulation reduced to the cerebellum level. These promising data suggest that the 18F-I-13 is a potential PET imaging agent for DAT. Part II. Radiosynthesis and Animal-PET Study of 11C- and 18F-Labeled Dihydrotetrabenazine Derivatives In August 2008, racemic tetrabenazine (3-(2-methylpropyl)-9,10-dimethoxy- 1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-benzo[ | en |
dc.description.provenance | Made available in DSpace on 2021-06-08T03:14:37Z (GMT). No. of bitstreams: 1 ntu-106-D98423003-1.pdf: 50357708 bytes, checksum: 0030fedd286cd45653f9f9954c9d4906 (MD5) Previous issue date: 2017 | en |
dc.description.tableofcontents | 目錄
中文摘要 I 英文摘要 III 英文縮寫表 V 目錄 VII 圖目錄 XIII 表目錄 XX 路徑目錄 XXII 論文簡介………………………………………………………………………………1 第一部分 氟-18 標誌 GBR12935 衍生物之正子斷層掃描造影劑合成與造影之研究………………………………………………………….……………2 1. 背景與研究動機……………………..……………………………………………3 1.1 多巴胺……………………………………………….……………………………3 1.2 多巴胺轉運體與疾病之關連性…………….……………………………………4 1.3 正子斷層電子造影原理與應用………………………….………………………4 1.4 迴旋加速器之原理……………………………………………………………….6 1.5 小動物正子斷層掃描儀…………….……………………………………………7 1.6 小動物正子斷層造影的商業機型 (eXploreV isrsmal animal PET) …………...8 1.7 研究中之多巴胺轉運體造影劑………………………………………………….8 1.8 研究動機與目的………………………………………………………….……..11 2. 結果與討論……………………………………………………………………….12 2.1 利用硝基 (NO2) 做為放射標記前驅物離去基之研究………………………..12 2.2 化合物 iodine leaving group work (Mode study) 之研究……………………..14 2.3 化合物 I-18 之第一步反應性研究…………………..………………………..16 2.4 合成化合物 I-13 之第二步反應研究…………………………………………17 2.5 合成化合物 I-13 之放射化學標記二步反應結果……………..……………..18 2.6 利用不同 cartridge 試目標產物化合物 I-13 trap 效率……………………..20 2.7 Diaryliodonium tosylates derivative (I-18, I-22, I-23 與 I-24) 放射化學之標記結果…………………………………………………………………………………..21 2.7.1 化合物 I-18 之反應結果………………………………………………….....21 2.7.2 化合物 I-22 之反應結果…………………………………...………………..22 2.7.3 化合物 I-23 之反應結果…………………………...………………………..23 2.7.4 化合物 I-24 之反應結果…………….…………..…………………………..25 2.8 MicroPET 小鼠全身造影結果………………………………………………….27 2.9 MicroPET 大鼠腦部造影結果………………..…………………….…………..28 2.10 18F-I-13 之 displacement study 研究……………………..…………………..30 2.11 18F-I-13 與 18F-DOPA (I-3) 腦部分佈之比較………………………………..32 2.12 綜合討論…………………………...…………………………………………..34 3. 結論……………...………………………………………………………………..35 參考文獻……………………………………………………………………………..36 第二部份 碳-11 與氟-18 標誌Dihydrotetrabenazine 衍生物之正子斷層掃描造影劑合成與造影之研究…………………………….…………………..41 1. 背景與研究動機………………………………………………………..………..42 1.1 Dihydrotetrobenazine (DTBZ) …………………………………………..………42 1.2 VMAT2 生理作用與疾病之關連性………………………………...…………..43 1.3 研究中之 VMAT2 造影劑…………………………….………………………..44 1.4 9-11C-DTBZ (II-15) 與 18F-FP-DTBZ (II-17) 近三年用於人體之研究……………………………………………………………………………………..46 1.4 研究動機與目的……………………………….………………………………..47 2. 結果與討論……………………..……………………………………….………..48 2.1 碳-11 標記部份……………………………………………..…………………...48 2.1.1 11C-Methyl Iodide (11C-MeI) 之合成………………………………...………..48 2.1.2 10-(+)-11C-DTBZ (II-16) 放射化學標記結果………………………………..48 2.1.3 10-(+)-11C-DTBZ (II-16) microPET 大鼠腦部造影結果………………….....50 2.1.4 10-(+)-11C-DTBZ (II-16) 的阻斷實驗 (blocking experiment) ……..………..53 2.1.5 9-(+)-11C-DTBZ (II-15) 放射化學之標記結果………………..……………..55 2.1.6 9-(+)-11C-DTBZ (II-15) microPET 大鼠腦部造影結果.……………………..57 2.1.7 9-(+)-11C-DTBZ (II-15) blocking experiment……………..…………………..59 2.2 氟-18 標記部份……………………………………………….………………..61 2.2.1 18F-FP-DTBZ (II-17) 之合成討論………………..…………………………..61 2.2.2 18F-FP-DTBZ (II-17) microPET 大鼠腦部造影結果………..……………….63 2.2.3 18F-FP-DTBZ (II-17) 之 displacement study 研究………..…………………67 2.3 綜合討論………..……………………………………………...………………..71 3. 結論………..………………………………………………….…………………..75 參考文獻………………………………………………....…………………………..76 第三部分 一系列做為 5-HT7 受體之正子斷層掃描造影劑合成與小動物造影研究………..……………………………………………………………….80 1. 背景與研究動機……………………………………..…………………………..81 1.1 5-HT7 的生理作用與疾病之關係…………………..…………………………..81 1.2 現行研究中之 5-HT7 造影劑………..…………………………………………82 1.3 研究動機與目的………..……………………………………………………….84 2. 結果與討論………..……………………………………………………………...85 2.1.1 化合物 III-10 之物化性質與 permeability test………..…………………...85 2.1.2 11C-III-10 放射化學標記結果………..………………………………………85 2.1.3 11C-III-10 於 ICR mice 全身動態造影結果………..……………………….87 2.1.4 microPET SD rat 腦部造影結果………..………………………………….....91 2.2.1 化合物 III-12 之物化性質與 permeability test………..…………………...93 2.2.2 化合物 III-11 之安定性測試……………..……..…………………………..93 2.2.3 化合物 18F-III-12 之放射化學標記………..………………………...……..94 2.3.1 化合物 III-14 之物化性質與 permeability test………..…………………...95 2.3.2 化合物 III-13 之第一步反應性研究………..…………..…………………..95 2.3.3 18F-III-14 之放射化學標記反應結果………..…………………..…………..98 2.3.4 化合物 18F-III-14 於 ICR mice 全身動態造影結果………..……………100 2.3.5 前處理 P-glycoprotein inhibitor (elacridar, III-15) 後,化合物 18F-III-14 於 ICR mice 全身動態造影結果………..…………………………………...……….103 2.3.6 前處理 cold compound (III-14) 後,化合物 18F-III-14 於 ICR mice 全身動態造影結果…………………………………………………………………………105 2.3.7 18F-III-14 microPET SD rat 腦部造影結果………..…………………….….107 2.3.8 前處理 P-glycoprotein inhibitor (Cyclosporin A, III-16) 後,化合物 18F-III-14 於 SD rat 腦部動態造影結果………..………………….……………109 2.3.9化合物 18F-III-14 於 SD rat 腹部 microPET 造影結果………….……...111 2.4.1 化合物 III-18 之物化性質與 permeability test………..………………….114 2.4.2 18F-III-18 放射化學標記結果……………..……..…………………………114 2.4.3 化合物 18F-III-18 於 ICR mice 全身動態造影結果………..……………117 2.4.4 18F-III-18 microPET SD rat 腦部造影結果………..………………….…….119 2.5.1 化合物 III-20 之物化性質與 permeability test………..………………….121 2.5.2 18F-III-20 放射化學標記結果………..………………..……………………121 2.5.3 化合物 18F-III-20 於 ICR mice 全身動態造影結果………..……………124 2.5.4 前處理 P-glycoprotein inhibitor (Cyclosporin A, III-16) 後,化合物 18F-III-20 於 ICR mice 全身動態造影結果…………..…………………………126 2.5.5 18F-III-20 microPET SD rat 腦部造影結果………..………..………………128 2.5.6 前處理 P-glycoprotein inhibitor (Cyclosporin A, III-16) 後,18F-III-20 microPET SD rat 腦部造影結果………………………..…………………………130 2.5.7 前處理 P-glycoprotein inhibitor (Cyclosporin A, III-16) 後,化合物 18F-III-20 於 SD rat 下腹部 60 min 動態造影結果………..…………………..132 2.6.1 化合物 III-22 之物化性質與 permeability test………..……………….…134 2.6.2 18F-III-22 放射化學標記結果………………..…..…………………………134 2.6.3 化合物 18F-III-22 於 ICR mice 全身動態造影結果……………….…….136 2.6.4 前處理 P-glycoprotein inhibitor (Cyclosporin A, III-16) 後,化合物 18F-III-22 於 ICR mice 全身 60 min 動態造影結果………..………….………138 2.6.5 18F-III-22 microPET SD rat 腦部造影結果………..………………..………140 2.6.6 前處理 P-glycoprotein inhibitor (Cyclosporin A, III-16) 後,化合物 18F-III-22 於 SD rat 腦部動態造影結果……………..…………….……………142 2.7.1 化合物 III-24 之物化性質與 permeability test…….…..…………………144 2.7.2 18F-III-24 放射化學標記結果………..……………..………………………144 2.8 綜合討論………..……………………………………...………………………147 3. 結論………..…………………………………………….………………………151 參考文獻…………………………………………..……..…………………………152 未來展望……………………………………………..…..…………………………156 實驗部分……………………………………………..…..…………………………157 1. 試劑及溶劑來源…………………………...……..…..…………………………157 1.1 巿售之試劑及溶劑………………………...……..…..……………..…………157 1.2 自製無水溶劑………………………...……..…..……………………..………158 2. 一般儀器及方法………………………...……..…..……………………………159 3. 藥理部份………...……..…..……………………………………………………160 3.1 Monoamine Transporters Binding Assays………...……..…..…………………160 3.2 5-HT7 Binding Assays……………………......……..…..………………………160 4. 合成步驟及分析數據………………………...……..…..………………………162 附件……………………...………………………….…..…..………………………191 附件目錄……………………...……..…..…………………………………….……191 圖目錄 第一部份 Figure I-1. (A) 多巴胺的化學結構與 (B) 多巴胺於腦內的神經路徑…………….3 Figure I-2. 正子斷層掃描原理………………………………….……………………5 Figure I-3. 用於 PET 及 SPECT 之多巴胺神經系統放射性標誌造影劑………..9 Figure I-4. 氟-18 標記的多巴胺轉運體造影劑…………………………………...10 Figure I-5. GBR 衍生物做為正子斷層掃描造影劑………………………………..10 Figure I-6. GBR12935 與其衍生物結構…………………...…………….………...11 Figure I-7. 化合物 I-14 於 DMF, 130oC, 5 min 條件下 LC-MS 之 LC 結果...16 Figure I-8. 化合物 I-13 二步反應中 LC-MS 之 EIC (extracted-ion chromatogram) 結果………………………………….……………………………………………….18 Figure I-9. 化合物 I-18 於半製備 HPLC 純化之圖譜…………………………..19 Figure I-10. 18F-I-13 純化後分析級 HPLC 之 radioactivity 圖譜………………19 Figure I-11. 不同 cartridge 處理後目標產物殘存量之 LC-MS 結果………..…21 Figure I-12. 化合物 I-18 於半製備 HPLC 純化之圖譜 (20-40 min) ………….22 Figure I-13. 化合物 I-22 於半製備 HPLC 純化之圖譜…………………………23 Figure I-14. 化合物 I-22 於半製備 HPLC 純化之圖譜 (20-40 min) ……….…23 Figure I-15. 化合物 I-23 於半製備 HPLC 純化之圖譜…………………………24 Figure I-16. 化合物 I-23 於半製備 HPLC 純化之圖譜 (20-40 min) ………….24 Figure I-17. 化合物 I-24 之化學結構式………………………………….……….26 Figure I-18. 利用分析級 HPLC 評估化合物 I-24 反應性之結果………………26 Figure I-19. 18F-I-13 於小鼠全身 25 min 動態掃描之 (A) coronal PET (B) coronal PET-CT 結果………………………………….…………….………….27 Figure I-20. 18F-I-13 於大鼠腦部 120 min 動態掃描之 (A) coronal PET (B) coronal PET-CT 結果………………………………….………………………..29 Figure I-21. 標準攝取值 (standardized uptake value, SUV) 之公式……………...30 Figure I-22. 18F-I-13 於大鼠不同腦區之放射性時間活度曲線……………………………………………………………………………………..30 Figure I-23. 18F-I-13 於大鼠腦部 50 min fusion 之 PET、CT 與 PET-CT 結果……………………………………………………………………………………..30 Figure I-24. 18F-I-13 於大鼠腦部動態掃描 60 min 後加入GBR12909 (I-10, 1 mg/kg) 之 (A) coronal PET (B) coronal PET-CT 結果………………………….31 Figure I-25. 18F-I-13 於大鼠動態掃描 60 min 後加入GBR12909 (I-10, 1 mg/kg) 之不同腦區放射性時間活度曲線………………………………….………………32 Figure I-26. (A) 18F-DOPA (I-3) (B) 18F-I-13 於 SD 大鼠腦部動態掃描 50-80 min 之 coronal PET 結果………………………………….……....................................33 第二部份 Figure II-1. TBZ 及 DTBZ 的化學結構……………………………………..……43 Figure II-2. VMAT2 於生體的作用位置………………………………….………..44 Figure II-3. Ketanserin 及 Lobeline 的化學結構……………….............................45 Figure II-4. 文獻中氟-18 標記之 DTBZ 衍生物的造影劑……………………....46 Figure II-5. TBZ 與其衍生物結構………………………………….………………47 Figure II-6. GE FXC 電腦操作面板………………………………….……..............48 Figure II-7. 10-(+)-11C-DTBZ (II-16) 於半製備 HPLC 之純化圖譜…………......49 Figure II-8. 10-(+)-11C-DTBZ (II-16) 純化後加入標準品之分析級 HPLC 圖譜 (UV A: 280 nm; 放射活度的偵檢器) …………………………................................50 Figure II-9. 10-(+)-11C-DTBZ (II-16) 於大鼠腦部 90 min 動態掃描之 (A) coronal PET (B) coronal PET-CT 結果………………………………….……......................52 Figure II-10. 10-(+)-11C-DTBZ (II-16) 於大鼠不同腦區之放射性時間活度曲線………………………………….…………………………………………………53 Figure II-11. 10-(+)-11C-DTBZ (II-16) 經 unlabel DTBZ 處理後於 0-50 min 之 coronal PET 結果………………………………….……...........................................54 Figure II-12. 預處理 DTBZ 後 10-(+)-11C-DTBZ (II-16) 於大鼠不同腦區之放射性時間活度曲線………………………………….…….............................................54 Figure II-13. 10-(+)-11C-DTBZ (II-16, 黑色柱狀) 與預處理 DTBZ (2 mg/kg, 灰色柱狀) 於大鼠腦部紋狀體、皮質和海馬迴之比較…………………………………55 Figure II-14. 9-(+)-11C-DTBZ (II-15) 於半製備 HPLC 中純化之圖譜…………..56 Figure II-15. 9-(+)-11C-DTBZ (II-15) 純化後加入標準品之分析級 HPLC 圖譜 (UV A: 280 nm; 放射活度的偵檢器) ………………………………….…………...57 Figure II-16. 9-(+)-11C-DTBZ (II-15) 於大鼠腦部 90 min 動態掃描之 (A) coronal PET (B) coronal PET-CT 結果………………………………….…………………..58 Figure II-17. 9-(+)-11C-DTBZ (II-15) 於大鼠不同腦區之放射性時間活度曲線....59 Figure II-18. 9-(+)-11C-DTBZ (II-15) 經 unlabel DTBZ 處理後於 0-50 min 之 coronal PET 結果………………………………….………………………………...60 Figure II-19. 預處理 DTBZ 後 9-(+)-11C-DTBZ (II-15) 於大鼠不同腦區之放射性時間活度曲線………………………………….………………………………….60 Figure II-20. 9-(+)-11C-DTBZ (II-15, 藍色柱狀) 與預處理 DTBZ (2 mg/kg, 淺藍色柱狀) 於大鼠腦部紋狀體、皮質和海馬迴之比較………………………………61 Figure II-21. 18F-FP-DTBZ (II-17) 於半製備 HPLC 中之純化圖譜……………..62 Figure II-22. 18F-FP-DTBZ (II-17) 純化後之分析級 HPLC 圖譜 (UV A: 280 nm; 放射活度的偵檢器) ………………………………….……………………………...63 Figure II-23. 18F-FP-DTBZ (II-17) 於大鼠腦部 120 min 動態掃描之 (A) coronal PET (B) coronal PET-CT 結果………………………………….…………………..66 Figure II-24. 18F-FP-DTBZ (II-17) 於 8-90 min 之 coronal PET 結果………….67 Figure II-25. 18F-FP-DTBZ (II-17) 於大鼠不同腦區之放射性時間活度曲線……67 Figure II-26. 18F-FP-DTBZ (II-17) 於大鼠腦部動態掃描 60 min 後加入 TBZ (2 mg/kg) 再掃描60 min 之 (A) coronal PET (B) coronal PET-CT 結果………..69 Figure II-27. 18F-FP-DTBZ (II-17) 於大鼠動態掃描 60 min 後加入TBZ (2 mg/kg) 之不同腦區放射性時間活度曲線………………………………….……………….70 Figure II-28. (A) 9-(+)-11C-DTBZ (II-15) (B) 10-(+)-11C-DTBZ (II-16) (C) 18F-FP-DTBZ (II-17) 於 8-90 min 之 coronal PET 結果………………………...73 Figure II-29. 9-(+)-11C-DTBZ、10-(+)-11C-DTBZ 與 18F-FP-DTBZ 大鼠腦部紋狀體之 SUR 比較………………………………….………………………………….74 Figure II-30. 9-(+)-11C-DTBZ (II-15) 與 10-(+)-11C-DTBZ (II-16) 比較處理與未處理 DTBZ 於大鼠腦部紋狀體、皮質和海馬迴之結果…………………………74 第三部份 Figure III-1. 血清素化學結構式………………………………….………………...81 Figure III-2. 5-HT受體亞型的訊號傳遞………………………………….………...82 Figure III-3. 研究中之 5-HT7 造影劑與拮抗劑…………………………………...83 Figure III-4. 8-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolne 之基本架構…………………84 Figure III-5. 化合物 11C-III-10 於半製備 HPLC 純化之圖譜………………….86 Figure III-6. 11C-III-10 純化後分析級 HPLC 之圖譜……………………………87 Figure III-7. 化合物 11C-III-10 於小鼠全身 60 min 動態掃描之 (A) coronal PET (B) coronal PET-CT 結果………………………………….………………………..89 Figure III-8. 化合物 11C-III-10 於小鼠全身 30 min 動態掃描之 (A) coronal PET (B) coronal PET-CT 結果………………………………….………………………..90 Figure III-9. 化合物11C-III-10 於大鼠腦部 90 min 動態掃描之 (A) coronal PET (B) coronal PET-CT 結果………………………………….………………………..92 Figure III-10. 化合物11C-III-10 於大鼠腦部 0-90 min 加總之 coronal PET 動態掃描結果………………………………….……………………………………….....93 Figure III-11. 化合物 III-13 於 140oC 5 min 之 LC-MS 中 LC 結果………..98 Figure III-12. 18F-III-14 於半製備 HPLC 中之純化圖譜………………………..99 Figure III-13. 18F-III-14 純化後加入標準品之分析級 HPLC 圖譜 (UV A: 280 nm; 放射活度的偵檢器) ………………………………….…………………………….100 Figure III-14. 化合物 18F-III-14 於小鼠全身 60 min 動態掃描之 (A) coronal PET (B) coronal PET-CT 結果………………………………….…………………102 Figure III-15. Elacridar (III-15) 的化學結構式………………………………...…103 Figure III-16. 前處理 P-glycoprotein inhibitor (elacridar, III-15) 化合物 18F-III-14 小鼠全身 60 min 動態掃描之 (A) coronal PET (B) coronal PET-CT 結果…….104 Figure III-17. 前處理 cold compound 後化合物 18F-III-14 於小鼠全身 60 min 動態掃描之 (A) coronal PET (B) coronal PET-CT 結果…………………………106 Figure III-18. (A) 正常組 (B) 前處理 P-gp inhibitor (elacridar) (C) 前處理 cold compound (III-14) 之 18F-III-14 小鼠全身 40-60 min 動態掃描之 coronal PET………………………………….………………………………………………107 Figure III-19. 化合物 18F-III-14 於大鼠腦部 180 min 動態掃描之 (A) coronal PET (B) coronal PET-CT 結果………………………………….………...……….108 Figure III-20. Cyclosporin A (III-16) 的化學結構式………………………...…...109 Figure III-21. 前處理 Cyclosporin A 後化合物 18F-III-14 於大鼠腦部 120 min 動態掃描之 (A) coronal PET (B) coronal PET-CT 結果…………………………110 Figure III-22. 18F-III-14 大鼠腹部 60 min 動態掃描之 (A) 大鼠腹部掃描位置示意圖(B) coronal PET-CT (C) coronal PET-CT-CT 結果…………………..………113 Figure III-23. 18F-III-18 於半製備 HPLC 中之純化圖譜……………………….115 Figure III-24. 18F-III-18 純化後加入標準品之分析級 HPLC 圖譜 (UV A: 280 nm;放射活度的偵檢器) ………………………………….…………………………….116 Figure III-25. 化合物 18F-III-18 於小鼠全身 60 min 動態掃描之 (A) coronal PET (B) coronal PET-CT 結果………………………………….…………………118 Figure III-26. 化合物 18F-III-18 於大鼠腦部 120 min 動態掃描之 (A) coronal PET (B) coronal PET-CT 結果………………………………….…………………120 Figure III-27. 18F-III-20 於半製備 HPLC 中之純化圖譜………………………122 Figure III-28. 18F-III-20 純化後加入標準品之分析級 HPLC 圖譜 (UV A: 280 nm;放射活度的偵檢器) ………………………………….…………………………….123 Figure III-29. 化合物 18F-III-20 於小鼠全身 60 min 動態掃描之 (A) coronal PET (B) coronal PET-CT 結果………………………………….…………………125 Figure III-30. 前處理 Cyclosporin A 後化合物 18F-III-20 於小鼠全身 60 min 動態掃描之 (A) coronal PET (B) coronal PET-CT 結果…………………………127 Figure III-31. 化合物 18F-III-20 於大鼠腦部 90 min 動態掃描之 (A) coronal PET (B) coronal PET-CT 結果………………………………….…………………129 Figure III-32. 前處理 Cyclosporin A 後化合物 18F-III-20 於大鼠腦部 90 min 動態掃描之 (A) coronal PET (B) coronal PET-CT 結果…………………………131 Figure III-33. 前處理 Cyclosporin A 後化合物 18F-III-20 於大鼠下腹部 60 min 動態掃描之 (A) coronal PET (B) coronal PET-CT 結果…………………………133 Figure III-34. 18F-III-22 於半製備 HPLC 中之純化圖譜………...……….……135 Figure III-35. 18F-III-22 純化後加入標準品之分析級 HPLC 圖譜 (UV A: 280 nm;放射活度的偵檢器) ………………………………….…………………………….136 Figure III-36. 化合物 18F-III-22 於小鼠全身 64 min 動態掃描之 (A) coronal PET (B) coronal PET-CT 結果………………………………….…………………137 Figure III-37. 前處理 Cyclosporin A 後化合物 18F-III-22 於小鼠全身 60 min 動態掃描之 (A) coronal PET (B) coronal PET-CT 結果…………………………139 Figure III-38. 化合物 18F-III-22 於大鼠腦部 90 min 動態掃描之 (A) coronal PET (B) coronal PET-CT 結果………………………………….…………………141 Figure III-39. 前處理 Cyclosporin A 後化合物 18F-III-22 於大鼠腦部 90 min 動態掃描之 (A) coronal PET (B) coronal PET-CT 結果…………………………143 Figure III-40. 18F-III-24 於半製備 HPLC 中之純化圖譜………………………145 Figure III-41. 18F-III-24 之分析級 HPLC 圖譜 (UV A: 280 nm; 放射活度的偵檢器) ………………………………….………………………………………………146 表目錄 第一部份 Table I-1. 常用於正子斷層掃描之核種………………………………….………….6 Table I-2. 化合物 I-13 之物化性質、藥理活性與 Permeability test……………...12 Table I-3. 利用化合物 I-14 探討於不同溶劑之反應條件與結果………………..15 Table I-4. 利用化合物 I-14 探討於不同反應條件之結果……………………..…15 Table I-5. 利用化合物 I-18 探討於不同溶劑之反應條件與結果………………..17 Table I-6. 利用化合物 I-18 探討二步反應之結果………………………………..18 Table I-7. 不同 cartridge 之特性………………………………….……………….20 Table I-8. 利用 LC-MS 分析不同 cartridge 處理後目標產物殘存量…………..20 Table I-9. 三種不同取代的 diaryliodonium tosylate salts (I-18, I-22 與 I-23) 做為18F-I-13 標記前驅物之反應結果比較………………………………….…………..25 第二部份 Table II-1. TBZ 與其衍生物之 Ki 值………………………………….…………..43 Table II-2. 9-(+)-11C-DTBZ (II-15)、10-(+)-11C-DTBZ (II-16) 與18F-FP-DTBZ (II-17) 的合成與造影比較………………………………….………………………72 第三部份 Table III-1. 化合物 III-10 之結構、物化性質、藥理活性與 permeability test…85 Table III-2. 化合物 III-12 之結構、物化性質、藥理活性與 permeability test…93 Table III-3. 化合物 III-11 之安定性測試………………………………….……...94 Table III-4. 化合物 III-14 之結構、物化性質、藥理活性與 permeability test…95 Table III-5. 利用化合物 III-13 探討於不同溶劑之反應條件與結果……………97 Table III-6. 化合物 III-18 之結構、物化性質、藥理活性與 permeability test…114 Table III-7. 化合物 III-20 之結構、物化性質、藥理活性與 permeability test…121 Table III-8. 化合物 III-22 之結構、物化性質、藥理活性與 permeability test…134 Table III-9. 化合物 III-24 之結構、物化性質、藥理活性與 permeability test…144 Table III-10. 氟-18 標誌 5-HT7 化合物之放射化學結果比較…………………149 Table III-11. 18F化合物動物實驗結果比較………………………………….……150 路徑目錄 第一部份 Scheme I-1. 18F-I-13 之逆合成分析………………………………….…………….13 Scheme I-2. 嘗試前趨物 I-11 合成 18F-I-13 之路徑…………………………….14 Scheme I-3. 化合物 I-14 之反應性測試………………………………….……….15 Scheme I-4. 化合物 I-18 之反應性測試………………………………….……….17 Scheme I-5. 化合物 I-13 之反應性測試………………………………….……….18 Scheme I-6. 化合物 I-13 之二步放射標記條件…………………………………..19 Scheme I-7. 18F-I-13 之路徑由四種 diaryliodonium salts 前趨物 (I-18, I-22, I-23 與 I-24) 合成…………………...……………….……..............................................21 第二部份 Scheme II-1. 10-(+)-11C-DTBZ (II-16) 之放射標記條件…………………………..49 Scheme II-2. 9-(+)-11C-DTBZ (II-15) 之放射標記條件……………………………55 Scheme II-3. 18F-FP-DTBZ (II-17) 之放射標記條件………………………………62 第三部份 Scheme III-1. 化合物 11C-III-10 之放射標記反應式…………………………….86 Scheme III-2. 化合物 18F-III-12 之放射標記反應式………………………….....95 Scheme III-3. 化合物 III-14 之反應性測試………………………………………96 Scheme III-4. 化合物 18F-III-14 之放射標記反應式………………………….....98 Scheme III-5. 化合物 18F-III-18 之放射標記反應式…………………………...115 Scheme III-6. 化合物 18F-III-20 之放射標記反應式…………………………...122 Scheme III-7. 化合物 18F-III-22 之放射標記反應式…………………………...135 Scheme III-8. 化合物 18F-III-24 之放射標記反應式…………………………...144 | |
dc.language.iso | zh-TW | |
dc.title | 新穎腦部造影用正子斷層掃描造影劑的開發 | zh_TW |
dc.title | Discovery and Development of Novel PET Radiotracers for Brain Imaging | en |
dc.type | Thesis | |
dc.date.schoolyear | 105-1 | |
dc.description.degree | 博士 | |
dc.contributor.oralexamcommittee | 陳基旺,王光昭,顏若芳,孔繁璐,薛晴彥 | |
dc.subject.keyword | 正子斷層掃描, | zh_TW |
dc.subject.keyword | Positron emission tomography, | en |
dc.relation.page | 213 | |
dc.identifier.doi | 10.6342/NTU201700391 | |
dc.rights.note | 未授權 | |
dc.date.accepted | 2017-02-10 | |
dc.contributor.author-college | 醫學院 | zh_TW |
dc.contributor.author-dept | 藥學研究所 | zh_TW |
顯示於系所單位: | 藥學系 |
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