Epigenetic藥物抑制HIF-1α之研究

Abstract

中文摘要 缺氧誘導因子HIF-1α在腫瘤生長及產生血管新生因子VEGF而導致血管新生扮演重要角色，HIF-1α遂成為抗癌新標靶，我們開發的新穎抗癌小分子藥物JMF compounds，可同時抑制HDAC及HMG Co-A還原酶的活性，而WJ compound則為一新穎之 pan-HDAC抑制劑，JMF及WJ在大腸直腸癌細胞可透過抑制P-AKT pathway抑制HIF-1α之表現，並以Matrigel plug證明JMF可抑制血管新生，口服給予JMF在azoxymethane (AOM)/dextran sulphate sodium (DSS)誘導之小鼠大腸直腸癌動物模式中，可抑制HIF-1α、VEGF及改善缺氧微環境，故JMF及WJ極具潛力成為預防癌症或抗癌之新藥物。 Zebularine為DNA methyltransferase (DNMT) inhibitor，對正常細胞低毒性，我們發現Zebularine在大腸直腸癌細胞可透過Hydroxylation使HIF-1α不穩定而分解，並以Matrigel plug證明Zebularine可抑制血管新生，且能提升大腸直腸癌細胞對化療藥之感受性，亦在大腸直腸癌細胞Xenograft 動物模式提升HIF-1α之Hydroxylation並抑制HIF-1α及其下游之VEGF，Zebularine亦提升Oxaliplatin在azoxymethane (AOM)/dextran sulphate sodium (DSS)誘導小鼠大腸直腸癌動物模式中之治療效果，這些結果指出，Zebularine極具潛力成為抗癌藥之輔助藥物。